厄贝沙坦联合舒洛地特对2型糖尿病肾病患者肾功能保护作用的评价

王艳

(安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230022)

流行病学研究显示20%～40%的糖尿病患者可并发糖尿病肾病，伴有不同程度的肾功能损伤，而该病是导致终末期肾病的常见病因之一，并且被认为是糖尿病危害最大的微血管并发症[1-2]。糖尿病肾病是我国慢性肾脏病住院患者的首位病因[3]。调查[4-5]显示，女性和男性糖尿病肾病患者的预期寿命分别减少16.9年和14.8年，给家庭造成沉重的医疗负担。该病的肾保护治疗在控制血糖、血压于正常水平的同时，应尽可能改善肾功能指标、降低尿蛋白水平[6]。舒洛地特是近年来发展的葡糖胺聚糖类药物，对静脉及动脉均有较好的抗血栓作用。本研究旨在观察2型糖尿病肾病患者中厄贝沙坦联合舒洛地特的肾保护作用。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2021年6月住院治疗的2型糖尿病肾病患者76 例，采用随机数表法分为观察组与对照组，每组38 例。对照组中男20 例，女18 例；年龄(54.72±9.87) 岁；糖尿病病程(3.9±1.4) 年；其中伴有高血脂症10 例，伴有高血压病12 例。观察组中男19 例，女19 例；年龄(54.36±10.13) 岁；糖尿病病程(4.1±1.5) 年；其中伴有高血脂症9 例，伴有高血压病11 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。患者及其家属均对本研究知情同意，且经院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》关于该病的诊断标准；Mogensen分期法临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；无高血压病或经降压药物治疗血压长期控制良好(血压控制目标为65 岁及以上<140/90 mmHg，65 岁以下<130/80 mmHg)(1 mmHg≈0.133 kPa)；血糖控制良好并均为糖尿病肾病初发未治患者[7]。排除标准：伴有凝血功能障碍及自身免疫性疾病患者；存在其他肾脏疾病病史或近期接受保肾治疗的患者；妊娠期或哺乳期女性患者；伴有未经治疗的糖尿病视网膜病变以及心、脑、肝等重要脏器疾病患者；伴有恶性肿瘤患者。

1.3 治疗方法

两组患者均接受原有降血糖用药方案进行常规糖尿病治疗，治疗期间若出现血糖水平波动，可根据病情调整降血糖药物剂量，不调整药物种类或加用其他降血糖药物。合并高血脂症、高血压病患者仍予以初始对症治疗药物，指导并监督患者坚持糖尿病饮食，规律、适度进行运动干预。同时予以厄贝沙坦片(商品名：安来，浙江华海药业股份有限公司，国药准字：H20030016，规格：每片75 mg)300 mg口服，每日1次。观察组在对照组治疗基础上，予以舒洛地特注射液(商品名：伟素，阿尔法韦士曼公司，进口药品注册证号：H20080567，规格：2 mL∶600 LSU/安瓿)600 LSU肌肉注射，每日1次，每周连续用药5 d，3周为1个疗程。停药1周后进行第二疗程，完成两个疗程后停用舒洛地特，其他药物治疗持续进行。两组患者均治疗8周。

1.4 观察指标

两组患者于治疗前及治疗8周后，空腹状态下抽取肘静脉血5 mL，1 500 r/min离心15 min后吸取血清备用，并于晨起收集清洁中段尿待检。另收集24 h尿液样本。采用全自动生化分析仪检测肾功能指标血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平；采用酶联免疫吸附法检测脂联素(ADPN)；采用硫代巴比妥酸比色法检测中段尿样本中丙二醛水平；采用酶联免疫吸附法检测转化生长因子(TGF)-β1水平。另以全自动尿液分析仪测定24 h尿蛋白定量水平。随访并记录治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后肾功能指标比较

两组患者治疗前24 h尿蛋白定量、血清SCr及BUN水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后观察组患者上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)(见表1)。

表1 两组患者治疗前后肾功能指标比较

2.2 两组患者治疗前后糖尿病肾病相关因子水平比较

两组患者治疗前外周血清ADPN水平、尿TGF-β1与丙二醛水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者TGF-β1及丙二醛水平低于对照组，ADPN水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

表2 两组患者治疗前后糖尿病肾病相关因子水平比较

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生率比较

两组不良反应发生率相比差异无统计学意义(χ2=0.157，P>0.05)(见表3)。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

目前对于糖尿病肾病发病的分子病理学机制尚未完全阐明。一般认为，糖尿病肾病的发生可能与患者的遗传因素、机体的氧化应激反应、高血压以及代谢异常有关，此外肾小球滤过率和肾血流量升高等肾脏血流动力学指标异常在糖尿病肾病的发生发展中亦扮演重要角色[8]。该病早期可表现为肾脏肥大和肾小球高滤过，而尚未出现白蛋白尿。随着持续微量白蛋白尿的出现，该病可进一步发展为糖尿病肾病期甚至终末期肾病期，即尿毒症，显著增加患者的死亡风险[9]。降血糖及降血压治疗是目前糖尿病肾病的基础治疗措施，但仍有部分患者肾功能指标的改善效果有限。舒洛地特作为高度纯化的天然葡糖胺聚糖类药物，具有较高的生物利用性及高度亲和性。研究[10]显示该药物可有效拮抗血小板聚集，抑制血小板源性生长因子表达，同时实现静脉和动脉的抗血栓作用，并调节血液黏稠度，有效改善血液循环。与此同时，舒洛地特通过其阴离子硫酸肝素吸附于血管内皮，改善血管壁的选择通透性，显著减少脂蛋白、纤维蛋白原以及白蛋白等血液中的大分子物质从肾小球滤过屏障渗漏，从而有效改善蛋白尿。另有研究[11]显示，舒洛地特有助于肾小球基底膜的修复，抑制系膜增生和上皮细胞与平滑肌的增殖。

本研究治疗8周后，观察组患者SCr，BUN、24 h尿蛋白定量、TGF-β1及丙二醛低于对照组，ADPN水平高于对照组，且并未增加不良反应发生率。有报道[12]表明TGF-β1作为致病因子，其过度表达可激活MAPK和Smad等信号转导通路，进而增加肾小球细胞外基质的分泌，导致肾小球硬化速度加快。该结果提示联合用药方案可能有助于延缓肾脏损害。后续我们将扩大病例量、延长观察时间、完善评估指标，为该病的治疗提供更多参考。