内源性大麻素系统与心血管疾病〔1〕

李杰

(天津市南开医院，天津 300100)

内源性大麻素系统(ECS)广泛表达于中枢及外周组织中，参与多种生理病理过程，已有较多研究报道了其在中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、麻醉镇痛等中的作用。近年来发现[1]，内源性大麻素(eCBs)可引起血管扩张、心动过缓、降压、抑制心肌收缩、抗炎和保护内皮细胞等效应，提示ECS可发挥多种重要的心血管效应，表明其在心血管疾病防治中具有潜在的应用前景。本文将对ECS的特征及其与心血管疾病关系的相关研究进行总结，为临床治疗该类疾病提供新的思路。

1 ECS的一般特征

ECS是一种脂质信号系统，包括三种主要成分：大麻素受体(CBRs)、eCBs以及参与合成/降解的酶[2]。

1.1 CBRs

大麻素1型受体(CB1R)和大麻素2型受体(CB2R)是研究最广泛的两种经典的大麻素受体。此外，瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)、G蛋白偶联受体18(GPR18)及G蛋白偶联受体55(GPR55)等大麻素靶向受体也被证明在心血管系统中发挥作用。CB1R主要在中枢神经系统中表达，大脑皮层、海马体、基底神经节和小脑尤为密集。另外，在周围神经系统以及脾脏、肺、胸腺、心脏、血管等组织中也有表达。CB1R是大麻素对神经系统调节的主要受体，同时也参与心血管疾病的调节[3]。CB2R主要在免疫细胞和造血细胞中表达，包括脾脏、扁桃体、骨髓和白细胞。随后在大鼠和小鼠中枢神经系统不同区域的神经元中均检测到CB2R的表达，但其表达水平远低于CB1R。在大鼠心脏中也发现CB2R的表达，且表达水平与CB1R相当。在正常生理状态下CB2R表达水平较低，而CB2R缺乏，小鼠会出现内膜形成、平滑肌细胞增殖率升高、黏附和促炎物质的表达增加，表明CB2R可能具有抗炎作用[4]。

TRPV1是一种非选择性的阳离子通道，通过改变离子的渗透性来响应配体，包括H+，Na+，Ca2+和Mg2+[5]。TRPV1在中枢和外周神经元中均有表达，后来发现还广泛表达于心血管系统，包括支配心肌的感觉神经纤维、心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和血小板[6]。对TRPV1敲除小鼠的研究表明[7]，它与刺激促炎网络、线粒体功能、血管舒张、保护心脏结构和功能等有关。研究[8]发现，TRPV1可被自然产生的钒酸、酸和热激活，并发出疼痛和灼烧感的信号，如心肌缺血导致酸化，进而激活TRPV1，导致心绞痛。

1.2 eCBs

eCBs是内源性产生的激活大麻素受体的生物活性脂类物质。除脑组织外，在心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和血管壁周围的感觉神经或交感神经纤维末梢以及单核细胞和血小板等血细胞中存在内源性大麻素的生物合成和快速灭活系统。N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)和2-花生四烯基甘油(2-AG)是目前研究最为深入的eCBs。AEA最早在猪脑中发现，随后在牛的大脑，大鼠的大脑、脾、皮肤及睾丸，以及人类心脏等组织中被检测到。此外，在心室肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、血小板和白细胞等循环细胞中也有表达[9-10]。2-AG最早在犬的肠中被分离，随后在大鼠大脑、肝脏、脾脏、肾脏和肺中检测到。2-AG在大多数组织中的含量均较AEA高，大鼠大脑中2-AG的浓度大约是AEA的170倍。后续研究[11]进一步表明，几乎所有类型的细胞，如血管、心脏细胞、单核细胞和血小板的细胞膜上都会合成eCBs。诸多心血管疾病，如冠状动脉循环功能障碍、心肌梗死、高血压、动脉粥样硬化以及伴随血管功能障碍的疾病，都与大麻素信号的改变和血浆中2-AG和AEA水平的升高有关[12-13]。

1.3 eCBs的合成与分解

eCBs的生物合成是“按需”进行的，虽然2-AG和AEA都含有花生四烯酸，但是它们的合成和降解是由不同酶介导的。根据可用的前体、组织和特定的生理或病理条件，AEA可通过多种途径合成[14]。磷脂酰胆碱SN-1位置的花生四烯酸转移到磷脂酰乙醇胺的乙醇胺部分，形成N-花生四烯基磷脂酰乙醇胺，再由卵磷脂酶D裂解，最终生成AEA。2-AG由膜磷脂在磷脂酶C作用下水解生成二酰基甘油，再由脂肪酶催化生成。由于AEA和2-AG的亲脂性，合成后可立即释放发挥作用[15]，此后通过脂肪酸酰胺氢氧化酶、单甘油酯脂肪酶、环氧合酶2以及脂氧合酶等酶的作用快速降解为花生四烯酸和其他代谢物，因此，eCBs的体内半衰期较短。

2 ECS与心血管疾病的关系

心血管对eCBs的应答机制是复杂的，可能涉及大麻素CB1R和CB2R或非CB1/2受体靶点。ECS系统的成分在各种心血管疾病中都有所升高，以ECS为靶点可以改善多种病理生理条件下的心血管功能，包括高血压、动脉粥样硬化等。

2.1 ECS与高血压

ECS参与了与出血性、内毒素、心源性休克以及晚期肝硬化相关的低血压机制。研究表明，高血压鼠主动脉内皮组织中CB1R和CB2R表达均升高[16]；CB2R敲除小鼠出现高血压[17]；高血压动物和原发性高血压患者的AEA循环水平升高[18]。由此可见，ECS的药理调控可能为降压治疗提供新的途径。对经麻醉的自发性高血压大鼠的研究表明，使用CB1R拮抗剂可使其血压升高，且抑制AEA降解可引起低血压。给予麻醉大鼠利莫那班(选择性CB1R拮抗剂)后，2-AG的降压作用随着时间的推移仍然存在，但吲哚美辛可阻断2-AG的降压作用，表明环氧合酶(COX)代谢物参与其中[19]。TRPV1阻滞可使脱氧皮质醇-盐诱导的高血压大鼠模型的血压升高。上述实验同时监测了基因相关降钙素肽的变化。TRPV1等CBRs主要位于支配心血管系统的神经纤维中，这些受体的激活可刺激基因相关降钙素肽和P物质等一系列感觉神经肽的释放，这些强大的血管扩张剂在多个血管床中发挥作用。因此，推测上述ECS调节血压的机制可能是通过调节内皮细胞释放舒血管物质使血管松弛而降压。

ECS对动脉血压的影响是复杂的。啮齿类动物在麻醉状态下，静脉注射AEA，血压会出现三个时相的变化，首先血压瞬时下降，然后血压上升，最后出现长时间的低血压。最初的血压瞬时下降，伴随着心动过缓和心脏收缩功能下降，是由AEA激活TRPV1受体途径介导的。AEA特别是在浓度较高时，可直接激活TRPV1受体。第二时相血压的升高可能是由于某些血管床(如脾)的血管收缩作用。第三时相AEA导致的长时间降压效应是激动位于阻力血管周围的交感神经节后纤维末梢的CB1R，抑制去甲肾上腺素释放的结果。

此外，用CB1R拮抗剂治疗正常动物对其血压水平没有影响。由此可见，健康状态下，ECS系统(或至少由CB1R介导的效应)在维持血压稳定方面作用不明显。

2.2 ECS与动脉粥样硬化及心肌梗死

调控大麻素受体(CB2R激活和CB1R抑制)有可能抑制动脉粥样硬化的进展。大鼠巨噬细胞中的ECS受氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)调控，Ox-LDL可增加ECS水平，使巨噬细胞中CB1R和CB2R上调，导致胆固醇积累增加。

CB1R的活化可导致内皮细胞功能障碍，是动脉粥样硬化形成的重要因素。刺激内皮细胞中CB1R可激活包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在内的通路，触发介质的释放，干扰正常的血管舒张及活性氧(ROS)的释放，从而可能导致内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化前状态。此外，CB1R拮抗剂可减少巨噬细胞中的胆固醇沉积，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。

CB2R在内皮细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞中也有表达。研究人员在人类冠状动脉和小鼠主动脉的粥样硬化斑块中检测到了CB2R的表达，但在没有粥样硬化病变的区域却没有检测到。同时发现，非精神治疗剂量的四氢大麻酚(THC)可改善动脉粥样硬化的进展，减少了动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞的含量和迁移，并抑制动脉粥样硬化模型小鼠T细胞的活化，而CB2R拮抗剂可阻断这些作用。CB2R激活逆转了肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的人冠状动脉平滑肌细胞增殖和MAPK通路。对人类冠状动脉内皮细胞的研究表明，CB2R激动剂能够减弱由CB1R引发的促炎症过程。因此，CB2R的抗动脉粥样硬化作用可能至少部分是由于其抗炎症作用所致。然而，临床试验中却未得出上述结论。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中[20]，使用CB1R拮抗剂利莫那班与安慰剂治疗18个月后，尽管次要终点动脉粥样硬化总体积(TAV)较安慰剂组下降，而两组间主要终点动脉粥样硬化体积百分比(PAV)无差异。此外，STRADIVARIUS试验发现利莫那班对高密度脂蛋白(HDL)的升高和甘油三酯的降低有良好作用，但STRADIVARIUS和AUDITOR两项临床试验均未发现利莫那班可延缓动脉粥样硬化进展。

在急性心肌梗死患者中，冠状动脉闭塞供应的组织中AEA和2-AG水平升高，CB1R和CB2R的表达升高。关于TRPV1受体，一项研究表明，敲除TRPV1的小鼠梗死面积增大，有过度炎症和心室重构改变，提示TRPV1诱导释放的降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)可能在心肌梗死中起保护作用。另外有研究[21]发现，辣椒素通过TRPV1/[钙2+]i/CaMKII/AMPK通路抑制间歇性高糖(IHG)介导的内皮细胞衰老，证明辣椒素是预防糖尿病血管衰老的潜在因素。此外，作用于大麻素受体的eCBs可能导致代谢向厌氧糖酵解和脂肪酸氧化转变，从而保护细胞免于坏死。靶向CB2R的潜在好处包括减少内皮细胞和白细胞释放的促炎物质(如黏附分子和趋化因子)和增加心脏热休克蛋白72(HSP72)的表达[22]。

2.3 ECS与心力衰竭

心力衰竭是由于心脏无法维持足够的心输出量以满足身体新陈代谢需求而导致的。正常人左心室组织中内源性大麻素受体CB1R和CB2R等均有表达，但严重慢性心力衰竭患者左心室内CB1R下调0.7倍，而CB2R受体表达增加11倍；心力衰竭患者血浆中AEA和2-AG水平均有所升高，其中2-AG升高极为显著，增高达近十倍，而AEA仅有轻微升高，提示ECS可能与心力衰竭有关，但ECS在心力衰竭中发挥的作用是否有益不得而知。

众所周知，心脏肥大的进展是发生心力衰竭和随后心脏死亡的主要危险因素。TRPV1在心肌细胞中表达，其表达升高与小鼠心脏肥大有关；在心肌肥大模型中，TRPV1的功能性敲除可保护心脏功能[23]。TRPV1是利钠肽信号传导系统的调节组件，TRPV1的抑制可能为治疗和逆转心脏肥大和心力衰竭提供新的策略[24]。

综上所述，ECS参与了诸多心血管疾病的发生发展，且机制错综复杂。目前对于经典CB1R和CB2R在心血管系统中作用的研究相对较为深入，但仍存在不少争议。对于新型或非典型CBR(如GPR55，GPR18等)，对心血管系统的影响还有待进一步深入研究。研究ECS与心血管疾病的关系可为进一步探究心血管疾病的分子靶向干预治疗提供新的理论指导。