缺血性脑卒中患者静脉溶栓术后早期神经功能恶化危险因素的Meta分析

刘艳平， 康玲伶， 崔 会， 杨 茉， 彭春鸿， 张艾黎， 杨家鸣， 王欣怡

(承德医学院附属医院质量控制办公室， 河北 承德 067000)

静脉溶栓是急性缺血性脑卒中(Ischemic Stroke,IS)早期首选的治疗方法[1]，可有效改善约67.5%患者的治疗结局，余约32.5%的患者可能出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration,END)[2,3]。END与IS患者3个月死亡率和不良预后密切相关，但END发病机制、诊断标准不明且尚无有效的药物[4,5]，因此探究END的危险因素及早进行预防对患者意义重大。目前有关溶栓IS患者END危险因素的研究较多，多为小样本、单中心的研究且研究结果尚不统一，因此本研究基于Meta分析将多个不同结果的同类研究合并为一个量化指标[6]，得到较为可靠的预测指标。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准:纳入标准:①研究对象为符合IS诊断标准且经MRI或CT证实[1]；②于4.5h内行溶栓治疗；③研究类型:成组设计病例对照研究;④研究主要涉及END的危险因素；⑤END的诊断标准为入院24h内任意时间点复评NIHSS总分超过为4分或患者死亡者；⑥中文或英文语种;⑦计数资料提供OR值及95%可信区间,或可转化为OR值及95%可信区间，计量资料提供均数、标准差及样本量；⑧发表于2016年1月至2021年6月。排除标准:①缺乏清晰明确完整信息；②重复发表。

1.2文献检索策略:①数据库：中国学术期刊全文、万方、中国生物医学文献、维普中文科技期刊全文、PubMed、Web of Science、EMBASE、MEDLINE等；②采用滚雪球的方法进行文献检索；③检索字段：题名、关键词；④检索词：缺血性脑卒中、脑梗死、早期神经功能恶化、危险因素、相关因素、影响因素、early neurological deterioration、ischemic stroke、cerebral infarction、factor、risk factor、influence factor、relevant factor。

1.3文献筛选与数据提取:由两位参加过循证基础理论培训的研究者独立进行文献检索，通过阅读文献标题及摘要对文献进行初次筛选，通过通读文献摘要及全文对文献再次筛选，如对文献是否纳入有异议时由课题组长介入，共同探讨之后达成共识；由两位参加过循证基础理论培训的研究者严格按要求提取文章的相关信息，异议之处由第三位研究者决定，提取信息包括：第一作者、发表年份、研究类型、样本量(病例组/对照组)、危险因素及暴露情况、均数及标准差等。

1.4文献质量评价:采用Newcastle-Ottawa(NOS)量表对文献质量进行评价，由相互独立的两位研究者对研究对象、组间可比性和危险因素暴露情况等指标进行评价，以7分为界区分高低质量文献。

1.5统计学分析:采用RevMan 5.3进行Meta分析，采用Q检验进行异质性检验，当P>0.1时，认为研究的异质性可以接受；若P>0.1或 I2<50%采用固定效应模型，反之，阅读全文寻找异质性的来源，如无法定位或研究数量较少时，采用随机效应模型；通过比较固定效应模型和随机效应模型合并效应值的变化进行敏感性分析，如若两种模型合并效应结果相差较大，则视为分析结果稳健性较差，有待开展更深入的研究进一步验证；通过漏斗图评估文献的发表偏倚，漏斗图对称时发表偏倚较小。

2 结 果

2.1文献检索流程及纳入文献的特征:采用NoteExpress软件去重，通过通读文献题目、摘要及全文确定Meta分析纳入的文献，最终确定符合本研究主题的文献共14篇，中文文献9篇，英文文献5篇，文献检索流程图见图1，纳入文献的特征见表1。

表1 纳入文献的一般情况(n)

图1 文献检索流程图

2.2Meta分析结果:本研究结果显示高龄、房颤、白细胞、高血压、随机血糖合并效应量具有统计学意义，见表2；卒中史、冠心病、血脂异常、TOAST分型、糖尿病合并效应量无统计学意义，见表3。

表2 IS溶栓患者早期神经功能恶化影响因素Meta分析结果

表3 IS溶栓患者早期神经功能恶化影响因素Meta分析结果

2.3发表偏倚及敏感性分析结果:Meta分析指标数量≥10个的研究采用漏斗图进行发表偏倚的分析，结果漏斗图均基本对称，发表偏倚较小，以高血压为例，见图2。敏感性分析结果显示高龄、高血压、房颤、WBC、随机血糖、卒中史、冠心病、血脂异常、TOAST分型中不明原因或其它原因型卒中指标合并效应值差距较小，分析结果较稳健；糖尿病、TOAST分型中大动脉粥样硬化性卒中、小动脉闭塞性卒中、心源性脑梗死等指标敏感性分析合并效应值相差较远，分析结果稳健性较差，详见表4。

图2 高血压的漏斗图

表4 随机效应模型和固定效应模型计算结果比较

3 讨 论

静脉血栓是由于血管内血小板的聚集和凝血因子的异常，造成血液凝聚成血栓，形成静脉血管堵塞，如若堵塞发生于脑血管，则会形成脑梗死[21]。静脉溶栓治疗就是针对超早期IS患者进行的针对性治疗，有望使阻塞血管再通，进而达到挽救缺血脑组织及缺血半暗袋而使神经损害得到逆转[1]。然而由于IS患者往往病情复杂，即使在溶栓时间窗进行了有效的溶栓治疗，但仍会出现神经功能进展性恶化，称为早期神经功能恶化，据报道静脉溶栓术后END的发生率居于8.1%～28.1%[2,3]，本研究中综合14篇文献，END患者575例，非END患者3220例，END的发生率为15.2%。

本研究显示高龄、高血压、房颤、WBC、随机血糖合并效应量有统计学意义，且进行敏感性分析后，分析结果较稳健。高龄IS患者血管活性较年轻人差，恢复能力亦较差，血管栓塞时较易出现早期神经功能退行性改；高血压可以使全身细动脉玻璃样变，使全身小动脉、胶原纤维和弹性纤维增生，而且中膜平滑肌细胞的增生可导致小动脉狭窄，血管狭窄之后引起血液动力学的改变，加重脑组织缺血缺氧，进而造成脑水肿，加重脑组织损害，出现END，提示应明确监视围溶栓期患者的血压波动情况，维持患者血压水平稳定；房颤时心房收缩力不足，心耳处血液流速减慢甚至瘀滞，为血栓的形成创造了条件，血栓脱落引起的卒中更严重，更易造成END，提示医护工作者要密切监测患者的心电图演变情况，及时发现异常心电图，及时处理，此外规律服用β受体阻滞剂、抗凝药物来防止房颤事件的出现；WBC是全身炎症急性期的非特异性标志物，WBC异常一定程度上激活凝血、纤溶系统，血管内形成新的血块，产生新的梗死灶，加重脑组织缺血，造成END，因此要密切监测静脉溶栓后的IS患者的体温，出现炎症反应时及时处理；高糖状态可以引起脑微血管病变，加重脑水肿和出血转化，然而本研究显示糖尿病指标敏感性分析结果稳健性较差，尚未得出糖尿病其为IS溶栓患者END的危险因素，而随机血糖较高则为其危险因素，可能是由于糖尿病患者如若血糖控制正常，则不会产生对脑血管的继发性破坏[16]，提示在IS患者进行溶栓治疗前后要密切监测并有效控制其血糖水平。

综上所述，本研究将各研究有争议的13个因素进行了分析，结果初步锁定高龄、房颤、高血压、白细胞、随机血糖等因素，可为END的早期预防提供依据。然而仍有一些危险因素敏感性分析结果稳健性较差，论证力度不够，有待开展大样本、高质量、多中心的研究进一步进行验证。