维生素D与肥胖的研究进展

陈华憶，戴丽芬，蒋丹，刘滕雁，彭娅萍

（昆明医科大学第二附属医院内分泌科，云南 昆明 650031）

随着社会进步和人们饮食结构的改变，全球范围内肥胖症的患病率显著升高。2017年WHO公布的报告指出，2015 年全世界范围内约1 亿儿童和6亿成人患肥胖症。在我国成年人中，超重率约为34%，肥胖率约为11%。近年来，我国居民超重和肥胖率均有明显上升趋势，儿童肥胖率的上升速度快于成年人。肥胖被定义为体内脂肪过多，主要危害在于可导致严重的并发症，如心脏病、脑卒中、糖尿病、骨关节炎等慢性疾病。另外，世界癌症研究基金会研究表明，肥胖与部分癌症，如食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌及女性绝经后乳腺癌、子宫内膜癌的发生风险增加有关[1]。每年约400 万人死于肥胖及其并发症，其中大多数是由心血管疾病引起。相关研究[2]表明，体质量减轻3%～5%可改善各种代谢不良产生的健康状况。维生素D主要来源于皮肤合成（90%）和肠道吸收（10%），在肾小管可促进钙的重吸收、调节骨骼代谢，维持血中钙、磷处于稳态。目前研究还发现，维生素D具有抑制肿瘤细胞、抵抗皮肤细菌感染、调节免疫系统等作用[3]。在我国，维生素D缺乏现象较普遍，尤其多见于女性和较年轻者，其水平受光照、运动、钙剂等因素影响[4]。

1 维生素D与肥胖的相关性

维生素D 缺乏症[25（OH）D＜25～30 nmol/L]与代谢不良密切相关，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和脑血管病等。临床实践显示，肥胖者的维生素D含量普遍较低。普通人群维生素D状态与体重指数（body mass index，BMI），特别是肥胖密切相关。一项最新研究[5]显示BMI 每增加1 个单位，血清25（OH）D 降低1.3 nmol/L。根据对塞尔维亚、波图尔市、美国、墨西哥等地区关于肥胖患者和普通人群患维生素D缺乏症风险的调查显示，肥胖患者发生维生素D缺乏症的风险远高于体质量正常的人群[6]。

2 肥胖引发维生素D缺乏可能的机制

2.1 日光照射减少 肥胖者与体质量正常人相比，其日光照射减少。虽然肥胖者体表面积较大，可用于内源性合成，但肥胖者的活动能力有限，且由于社会对肥胖患者的接受度低，导致肥胖患者可能会减少户外活动，且穿着皮肤覆盖率较高的衣服，另有证据表明，肥胖个体参与较少的体育活动，但未明确是哪类体育活动，因此，日光照射与维生素D状况的后续影响尚无明确定论[7]。

2.2 1 ，25 （OH）D 浓度升高 肥胖个体中，1，25（OH）D 浓度升高产生的负反馈降低25（OH）D 浓度，但其证据尚未明确。在人体需要时，25（OH）D进一步被羟基化以形成活性代谢物1，25（OH）D，后者又暂停了25（OH）D 的产生。在较早的小样本量研究中，与非肥胖受试者相比，肥胖者的1，25（OH）D 增加时，25（OH）D 浓度降低[8]。但目前的较大样本量研究表明，情况相反[9]。

2.3 维生素D被隔离在脂肪组织中 Wortsman等[10]研究首次提供有力的证据，表明维生素D（作为脂溶性维生素）可能被隔离在脂肪组织中。该研究中，有19 名体质量正常的个体（BMI≤25 kg/m2）和19 名肥胖个体（BMI≥30 kg/m2）暴露于户外紫外线（ultraviolet radiation B，UVB）照射24 h。实验开始时，各组血清维生素D3浓度相似，但肥胖组对UVB 干预的反应明显减弱，导致血清维生素D3降低57%，与对照组相比，肥胖组干预后血清维生素D3的浓度升高。肥胖组和对照组在干预前皮肤中可用的7-脱氢胆固醇水平相似，表明肥胖组的局限性在于合成的维生素D 在循环中的生物利用度。这种理论是目前文献中最受支持的理论，且据此明确肥胖儿童和成年人在预防或治疗维生素D缺乏时，所需维生素D的剂量比低体质量者多2～5倍。

2.4 脂肪体积 由于肥胖患者脂肪体积大，因此，可能对25（OH）D起稀释作用，导致其浓度降低。脂肪组织中维生素D3含量已被定量，并与肥胖受试者的血清25（OH）D浓度呈正相关。在最近对6名女性进行的一项初步研究中，与体质量较小者相比，肥胖者的皮下脂肪组织25（OH）D含量明显降低[11]。尽管这些数据似乎对Wortsman等[10]提出的螯合理论提出质疑，但仍需更大规模的研究探究超重、肥胖个体的脂肪组织中维生素D的生物利用度。目前，临床实践显示，通过简单的体积稀释可解释肥胖患者的低维生素D状态，即将等量的维生素D放入较大的脂肪中会导致较低的维生素D 浓度。Drincic 等[12]研究表明，在686例健康成人中，维生素D的补充剂量最低（＜10 μg/d）时，血清25（OH）D浓度与体质量呈反比。然而在其实验中，当调整受试者体质量后，正常体质量和肥胖个体之间25（OH）D 浓度的差异被消除，于是提出建议，用于治疗肥胖症中维生素D 缺乏症的维生素D 给药方案应基于患者体质量。有研究表明，相同年龄且维生素D 基线浓度均为25 nmol/L 的人群，随着体质量增加，要达到目标浓度50 nmol/L 和75 nmol/L 所需的维生素D3补充日剂量也随之升高[13]。

2.5 肝25-羟基化受损 近年来，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为慢性肝病的最常见形式，因此，也是肝硬化的主要原因，Targher 等[14]研究报道，NAFLD 在肥胖患者中较常见，且患者普遍存在肝25-羟化作用受损。此外，研究还发现血清25（OH）D浓度降低与肝脂肪变性、炎症和坏死的严重程度密切相关。且NAFLD与肥胖症和代谢综合征密切相关，因此，还需进行大量的随机对照试验，以明确NAFLD与低25（OH）D的关系，并评估补充维生素D可能的积极效果[15]。

3 饮食干预和运动训练对维生素D水平的影响

众所周知，最大摄氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）水平与肥胖和BMI呈负相关，也与全身性炎症和发生炎症相关疾病的风险有关[16]。此外，血清维生素D 的状态也与VO2max 相关。在女大学生群体中，单剂量的户外紫外线照射可提高其运动强度、速度和耐力，而在全年中体内维生素D的季节性变化与体能变化相对应。在肥胖状态下，饮食和身体生活方式的干预常显示对VO2max、体质量减轻和炎症反应有积极影响[17]。

剧烈的有氧运动可增加炎症反应。炎症反应取决于运动的强度和持续时间，在受过训练的人群中减弱，而在BMI 升高和炎症疾病的情况下加剧。然而，在有氧运动训练后，肥胖者的轻度炎症已减轻。例如，在以前未经训练的个体中，有氧运动训练＞12 周，TLR-2 和TLR-4 的单核细胞表达及白细胞介素-6（interleukin，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）脂肪细胞mRNA 表达降低[18]。在严重肥胖的人群中，进行15周的有氧运动训练可减少CD68的产生。在饮食诱导肥胖的小鼠中，运动训练减少TLR-4，MCP-1和M1巨噬细胞的表达，同时，增强M2巨噬细胞的表达。这项研究表明，运动训练可减少单核细胞募集，同时，刺激脂肪组织中的M1～M2巨噬细胞表型转换，从而有助于降低肥胖人群患T2DM和CVD风险[19]。

饮食减肥干预可通过饮食减肥干预积极影响全身性炎症和血清维生素D浓度。在缩胃手术后，肥胖患者体质量剧烈减轻时，可减少炎症发生，尤其是IL-6和TNF-α的降低，而肥胖人群中血清维生素D 的水平却随着体质量的增加而降低。通过严格的饮食结构调整和体育锻炼，对肥胖儿童进行的为期1 年的干预（期间未增加维生素D 摄入量），在体质量减轻时血清维生素D浓度增加，表明维生素D的生物利用度降低是肥胖的结果而不是原因[20]。

4 补充维生素D对肥胖患者体质量的影响

研究发现，肥胖患者每天摄入热量减少500～750 kcal，并每天补充1 000 IU 维生素D（未指定形式）达1年，体质量可减轻10%[21]；另外有学者发现，正常体质量、超重和肥胖的受试者每天摄入普通热量（110 kcal/份）的饮料，每份含100 IU维生素D3，对照组摄入不含热量和维生素D3的饮料，同时，受试组和对照组每天饮食热量限制为500 kcal，每周步行3 d，每次2 h，连续16周后肥胖患者体质量下降的百分比最高，超重患者次之，正常体质量人群最低[22]。

另有证据表明，每天补充200 IU的维生素D（未指定形式）并减少700 kcal 的热量还可显著改善肥胖患者的胆固醇水平[23]。此外，饮食和运动可影响脂肪组织巨噬细胞浸润和腹部脂肪细胞大小，同时，增加脂肪细胞溶解，这表明维生素D 可能具有增强饮食和运动对减轻体质量的作用。但也有研究认为，补充维生素D 并未显著增加血清25（OH）D 的浓度，或对肥胖患者减重和减轻胰岛素抵抗等无明显有利和有害作用，且大剂量补充维生素D 会增加胰岛素抵抗和血脂异常[24]，且目前最新发表的荟萃分析仍不支持使用维生素D 补充剂改善超重、肥胖2 型糖尿病人群的血糖控制和胰岛素抵抗[25]。

5 结论

肥胖受试者中维生素D 缺乏症的高患病率已被证实，由于在AT中发现的维生素D受体的作用尚未完全探究，因此，不能排除低维生素D 浓度是肥胖的原因。肥胖人群中的维生素D缺乏似乎不影响骨组织，但可能影像其他器官的功能，且目前研究表明结果不一致，补充维生素D是否有益于改善代谢不良状态也存在争议。因此，需更多的研究确定维生素D缺乏在疾病发展中的实际作用。因此，维生素D 治疗仍然存在争议。 但可明确的是，由于肥胖患者的体积稀释，在治疗维生素D 缺乏症时，与体质量较低者相比，需更高剂量的维生素D才能达到相同的血清浓度。降低体质量是目前可改善多种疾病（包括维生素D 缺乏症）预后的唯一有效方法，脂肪消耗，尤其是内脏脂肪组织的消耗，有助于代谢综合征的改善，如胰岛素抵抗、不良脂质状况和高血压的控制。