应用托珠单抗治疗难治性皮肌炎继发胃肠道血管炎一例

谢怀娅，彭琳一，刘金晶，吴婵媛，陈华，张文，曾小峰，张奉春

作者单位：100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院内科(谢怀娅)；100730 北京，中国医学科学院 北京协和医院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，疑难重症及罕见病国家重点实验室(彭琳一、刘金晶、吴婵媛、陈华、张文、曾小峰、张奉春)

皮肌炎是一种伴有特征性皮肤表现，主要累及骨骼和肌肉的自身免疫性疾病。胃肠道血管炎是成人皮肌炎的罕见表现，预后不佳，临床可表现为肠道缺血所致腹痛、便秘、出血、穿孔等一系列症状。现报道北京协和医院风湿免疫科收治的一例临床以肠梗阻及消化道出血为突出表现，病程曾应用大剂量激素联合多种免疫抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、静脉免疫球蛋白效果不佳，联合白介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)受体拮抗剂托珠单抗治疗后病情好转。希望提高临床医生对于成人皮肌炎继发胃肠道血管炎这一罕见、预后不佳的临床表现的认识，对于此类难治性患者，托珠单抗可作为治疗选择。

1 病例摘要

患者男，32岁，因“皮疹、肌无力近1年，腹痛7月，黑便2月”于2021年3月19日入住北京协和医院风湿免疫科。患者2020年3月无明显诱因出现周身红斑，伴抬臂、蹲起困难，进食干硬食物时吞咽费力，否认肌痛等不适。2020年4月就诊外院，查肌酸激酶(CK)2 003 U/L，心肌肌钙蛋白I(cTnI)184.3 ng/mL；抗核抗体(ANA)(+)斑点型1：100；抗核基质2(NXP2)抗体(+++)；心肌核磁示室间隔心肌中层及左室心外膜下异常强化；考虑“皮肌炎、心肌受累可能”，予甲泼尼龙80 mg每日1次静脉滴注7 d，后序贯为泼尼松60 mg每日1次口服，联合他克莫司1 mg 每日2次、巴瑞替尼2 mg每日1次口服，患者皮疹好转，四肢肌力及吞咽功能改善，日常活动不受限，监测CK 400～500 U/L。此后患者激素规律减量，2020年7月患者激素规律减量至泼尼松25 mg每日1次口服时再发皮疹及吞咽困难，伴左下腹胀痛、排气减少、排便困难，否认呕吐、呕血、便血。外院复查CK 466 U/L；腹盆计算机断层显像(CT)：十二指肠局部管壁增厚；正电子发射计算机断层显像(PET/CT)未见代谢摄取增高病灶；胃肠镜：十二指肠降部多发溃疡、结肠多发息肉，病理提示(十二指肠)黏膜慢性炎、(结肠)增生性息肉。考虑原发病活动，调整治疗为甲泼尼龙40 mg每日1次静脉滴注，环孢素50 mg每日2次、环磷酰胺50 mg每日1次口服。患者症状好转，2020年12月因淋巴细胞计数下降停用环磷酰胺(累积剂量3 g)。2021年2月患者激素规律减量至泼尼松10 mg每日1次口服时再发四肢无力、吞咽困难、全腹胀痛，每日仅进食300～400 mL流食，进食后腹部胀痛加重；黑便(每日5～6次)及排便减少交替，排气减少。复查CK大致同前，监测血红蛋白(HGB)110→55 g/L；腹盆增强CT：升结肠及部分横结肠肠管水肿，管壁增粗，周围见少许渗出(图1A)。调整原发病治疗为甲泼尼龙40 mg每日2次静脉滴注，静脉输注免疫球蛋白(IVIG)20 g每日1次共5 d，间断环磷酰胺0.2 g静脉注射×3次，隔日双膜血浆置换5次；同期予禁食禁水、胃肠减压、抑酸及肠外营养、间断红细胞输注等保守治疗。患者症状无改善，复查白细胞(WBC)6.75×109/L，淋巴细胞计数(LY#) 0.16×109/L，HGB 65 g/L，血小板(PLT)58×109/L，CK 127 U/L；为进一步诊治收本院风湿免疫科。入院查体：双侧眼睑散在红斑，双侧肘部及腘窝处淡红色磷屑样皮疹；构音欠清，咽反射迟钝；全腹韧，无压痛、反跳痛，肠鸣音弱；四肢肌肉无压痛，远端肌力4+级，近端肌力1～2级。

图1 患者腹盆增强CT表现A：2021年2月19日外院腹盆增强CT示肠壁弥漫水肿，肠系膜血管紊乱，呈“梳齿征”；B、C、D：2021年3月28日本院腹盆CT血管造影示肠壁弥漫水肿，左上腹小肠肠腔可见对比剂(圆圈内)

患者入院后完善相关检查，血常规、CK大致同前；血沉(ESR)38 mm/h，超敏C反应蛋白(hsCRP)3.26 mg/L，铁蛋白(Fer)1 151 ng/mL；ANA(+)斑点型1：80，抗Ro 52 抗体(++)；巨细胞病毒(CMV)DNA 9 600 copies/mL；双大腿核磁：骨盆周围及双侧大腿多发肌肉信号异常，符合皮肌炎改变(图2)。胃镜：食管、胃、十二指肠多发溃疡(图3)；肠道超声：第2～6组小肠、末端回肠、升结肠、横结肠、降结肠多发肠壁增厚(0.6～0.7 cm)。

图2 2021年3月15日本院双大腿核磁(T2W1脂肪抑制序列)：骨盆周围及双侧大腿多发肌肉见高信号，符合皮肌炎改变

图3 2021年3月11日本院胃镜A：食管片状溃疡；B：幽门水肿变形；C：十二指肠肠腔溃疡

考虑患者皮肌炎诊断明确，继发肠道血管炎可能，并巨细胞病毒感染。治疗调整为甲泼尼龙80 mg每日1次静脉滴注2周，并加用更昔洛韦(丽科伟)250 mg每日两次静脉滴注治疗CMV感染。患者仍持续腹胀、腹痛，3月27日新发便血，监测HGB下降至47 g/L，腹盆CT血管造影示左上腹小肠处见造影剂外溢征象(图1B、C、D)，肠系膜上动脉造影考虑责任血管位于弓形动脉远端血管网内，因栓塞治疗后肠坏死风险极高无法介入治疗，予内科保守治疗后便血停止。因患者皮肌炎、肠道血管炎控制不佳，自2021年3月23日起予托珠单抗(雅美罗)320 mg每月一次静脉滴注×2次，患者每于托珠单抗用药次日出现粒细胞缺乏，2021年5月25日起托珠单抗减量至240 mg每月一次静脉滴注，后续复查中性粒细胞计数最低1.49×109/L；同期激素逐步减量至甲泼尼龙(美卓乐)20 mg每日1次口服，加用他克莫司1 mg每日两次口服。患者用药后腹胀、腹痛好转，逐步过渡至鼻饲泵入肠内营养1 000 mL可耐受，每1- 2日排黄色成形糊状便1次，经康复锻炼后四肢近端肌力改善至4级，床上活动可，可尝试短暂床旁站立。复查HGB 90 g/L，ESR、hsCRP、Fer正常；肠道超声：第2～6组小肠、末端回肠、升结肠、横结肠、降结肠多发肠壁稍增厚，较前好转(0.4 cm)。

随访：患者2021年6月2日病情稳定出院，甲泼尼龙规律减量，继续口服他克莫司1 mg每日两次，每月予托珠单抗240 mg静脉滴注1次；患者症状逐步改善，末次随访2021年8月，患者甲泼尼龙减量至12 mg每日一次口服，可完成日常活动、经口普食，每1～2日排黄色糊状或成形大便1次。

2 讨论

根据2004年国际肌病协作组建议的炎性肌病分类标准[1]，本例患者临床诊断皮肌炎明确，病初存在心肌受累，病程中反复出现肠梗阻及消化道出血，多次腹部影像学见肠道血管炎征象伴出血，无肿瘤提示，故一元论考虑皮肌炎继发胃肠道血管炎。治疗上，患者病初应用激素联合他克莫司、巴瑞替尼有效，但激素减量后病情反复，后应用大剂量激素联合环孢素及环磷酰胺、IVIG治疗均效果不佳，联合应用托珠单抗治疗后，病情逐步控制，胃肠道及肌肉症状显著改善，激素顺利减量至维持剂量，病情基本恢复至正常生活状态。

本例患者的突出表现是病程中难治性肠梗阻和消化道出血，考虑为皮肌炎继发血管炎。皮肌炎是一种补体介导、以微血管缺血为主要组织学表现的疾病[2]；可能由于中小动脉阻塞导致肠道缺血，临床可出现腹痛、呕吐、便秘、黑便、溃疡及穿孔等一系列症状，即导致胃肠道血管炎。从流行病学上，胃肠道血管炎常见于幼年型皮肌炎，而成人皮肌炎的消化系统受累则相对轻微，主要是消化系统平滑肌受累所致动力障碍，咽喉部肌肉受累所致吞咽困难是皮肌炎最常见的消化系统受累表现[3]。由于成人皮肌炎的胃肠道血管炎罕见，但皮肌炎并发恶性肿瘤风险相对较高，特别是抗转录中介因子(TIF)-1γ抗体或抗NXP2抗体阳性的患者，因此当成人皮肌炎出现肠梗阻等表现时，尚需鉴别是否并发肠道恶性肿瘤[4]。本例患者在出现消化系统症状后已完善PET/CT及内镜检查，未见消化系统恶性肿瘤支持证据。

检索国内外文献，成人皮肌炎并发胃肠道血管炎仅有个案和病例系列报道。2006年，以色列一项回顾性研究报道了3例皮肌炎继发胃肠道血管炎，均出现腹痛、黑便、呕血，影像学提示肠壁水肿，病理表现均为非特异性的急性或慢性炎症，并可见不同部位黏膜或黏膜下层血管扩张。治疗上，均应用静脉激素、IVIG、硫唑嘌呤/环磷酰胺治疗，其中2例患者在起病半年内由于肠道穿孔死亡[5]。2014年，焦洋等[6]回顾性分析了北京协和医院10年间确诊皮肌炎及多发性肌炎的住院患者，其中仅4例为皮肌炎继发慢性假性肠梗阻，占同期确诊皮肌炎患者的0.54%(4/747)；3例并发上消化道出血表现，1例并发消化道穿孔；所有患者均接受大剂量激素或激素冲击联合环磷酰胺的治疗，2例(50%)在住院期间死亡。因此，胃肠道血管炎是皮肌炎的罕见但非常严重的并发症，预后不佳。

与文献报道一致，本例患者在基础诊断皮肌炎4月后开始出现消化系统症状，主要表现为腹痛、腹胀、排便困难及反复消化道出血，腹部CT及肠道超声均提示多发肠壁水肿，结合外院内镜检查见十二指肠溃疡及病理提示黏膜慢性炎症，符合胃肠道血管炎表现。本例患者也在出现消化系统症状后先后尝试了激素和多种免疫抑制剂及IVIG治疗，但在治疗半年内病情仍渐进加重。由于存在活动性消化道出血，免疫抑制状态并发CMV感染，应用激素冲击治疗风险较大，传统口服免疫抑制剂起效慢、胃肠道应用受限且吸收不良，静脉环磷酰胺、IVIG效果不佳，故寄希望于选择生物制剂托珠单抗。托珠单抗是一种针对IL- 6受体的人源化抗体。IL- 6通过作用于体内多种细胞发挥广泛的生物学功能。除了促进终末B细胞分化形成可产生抗体的浆细胞，IL- 6还可以诱导活化巨噬细胞，产生多种炎性细胞因子，可能与巨噬细胞活化综合征相关[7]。目前，托珠单抗已被应用于难治性炎性疾病的治疗，也包括应用于以急性进展性肺间质病变为主要表现的抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)皮肌炎患者[8]。迄今鲜有报道应用托珠单抗治疗皮肌炎所致胃肠道血管炎，包括幼年型皮肌炎[9]。本例患者在既往激素及免疫抑制剂治疗效果不佳的情况下，尝试应用托珠单抗二线治疗，最终使患者肠道血管炎被控制，消化道出血停止，肠道水肿缓解，逐步恢复自主进食。

托珠单抗所致粒细胞减少并不罕见，几乎在所有应用托珠单抗的临床试验中均有报道，粒细胞减少(<1.0×109/L)约占5%～30%。在关节炎的临床试验中，托珠单抗所致粒细胞减少多为一过性，且与应用剂量存在一定相关性。既往研究表明，关节炎患者中粒细胞减少患者发生感染的比例相对较高，但严重感染的比例并不常见。托珠单抗导致粒细胞减少的病因尚不明确，但可能与影响粒细胞自骨髓进入边缘池最终释放入血的过程相关[10]。本例患者应用8 mg/kg托珠单抗静脉输注后出现粒细胞缺乏，托珠单抗减量后粒细胞下降程度有所减轻，与此前在关节炎患者中观察到的现象一致。因此提示，临床在应用托珠单抗时，需要监测粒细胞水平，给予积极升白细胞支持的同时，必要时可调整托珠单抗剂量继续应用。

综上，本文报道了一例难治性皮肌炎继发胃肠道血管炎的病例，通过联合应用托珠单抗有效控制病情。由于胃肠道血管炎是皮肌炎严重的器官损害，预后不佳，因此临床医生应早期积极给予有效治疗，托珠单抗可作为治疗的新选择，与激素和免疫抑制剂联合应用，有助于改善病情。