3b型CHC的流行、诊断和治疗现状概述

徐艳雯 王鑫 梁晨晨 刘立 李生浩 高建鹏 姜华

作者单位：671013 云南 大理大学(徐艳雯，梁晨晨)；哈尔滨医科大学附属第四医院(王鑫)；昆明市第三人民医院肝病科(刘立，李生浩，高建鹏)；昆明医科大学附属延安医院(姜华)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)引起的一种以肝损伤为主的传染性疾病。丙型肝炎全球性流行，2015年全球约有7 100万人存在慢性HCV感染，占全球总人口的1%。据世界卫生组织统计，每年约有175万人新感染HCV[1]。而在我国，根据全国范围的病毒性肝炎血清学流行病学调查推测，约有1 000万HCV感染者[2]。

相较于其他嗜肝病毒，HCV感染慢性化风险是最高的，55%～85%的急性HCV感染者会转化为慢性感染，而慢性HCV感染与肝硬化、肝细胞癌有关[3]。与其他基因型(genotype，GT)不同，GT3型，特别是GT 3b型与肝病更快进展有关。在直接抗病毒药物(direct antiviral agent,DAA)时代，GT3b患者有更多治疗方案可选，但根据现有的临床试验及真实世界数据，3b型CHC患者的疗效较其他基因型差。本文就这类丙型肝炎的流行情况、诊断、治疗进行概述，重点讨论3b型CHC患者的应答率以及治疗方案存在的潜在问题。

一、3b亚型慢性丙型肝炎患者现状

3b亚型在全球CHC患者中占比不高，且存在地区差异。亚洲的3b亚型HCV较其他地区流行率高，2017年的一项全球流行病学研究发现，3b亚型HCV在北美洲、欧洲、亚洲、大洋洲的流行率分别为0.7%、0.5%、11.4%和0.8%[4]。在我国，3b基因型约占HCV患者的7%，主要分布于西南地区。3b亚型在我国东北、西南、华东和华北地区略高于3a亚型，西北地区的3a型比3b型更为普遍。由于地理位置和人口多样性，上海和云南地区的丙型肝炎以3b亚型为主。此外，还发现GT 3b患者中男性比率高于女性[5]。

二、诊断

诊断CHC的方式包括:对患者临床表现的观察，结合流行病学史、实验室及影像学检查，必要时应建议患者行肝脏组织病理学检查。HCV-RNA、抗-HCV及肝功能检查的联合应用，可判断患者感染、病情严重程度，也可用于临床监测[6]。对于需采用基因特异性治疗方案的CHC患者，还需进行基因型检测。

(一)临床特征 CHC患者的临床表现往往缺乏特异性，可反复出现乏力、食欲减退、恶心、腹胀、肝区不适、黄疸等症状[7]。2019年我国的一项病例资料分析发现，丙型肝炎多是由于体检、术前检查等途径发现并诊断，因症状就诊而明确诊断的患者不足50%[8]。因此，丙型肝炎的筛查尤为重要。

慢性感染HCV后病情可进行性发展，20%～30%的患者在25～30年间可发展为肝硬化，性别、肥胖、种族等因素可影响丙型肝炎的转归[9]。此外，相关研究发现基因3型与肝脏脂肪变性和纤维化有关[10]。

(二)抗-HCV和HCV RNA 抗-HCV和HCV RNA阳性是CHC患者的特征性改变之一。抗-HCV提示现症或既往感染，而HCV RNA阳性则是病毒感染及复制的标志。经抗病毒治疗后，HCV RNA可逐渐恢复正常[2]。因此，这两项指标有助于CHC的诊断，且对监测治疗应答具有重要参考价值。

目前我国检测HCV抗体普遍使用的是第四代ELISA试剂，其特异度大于99%,阳性预测值可达到95%以上。HCV RNA的检测主要分为定性检测和定量检测两种，目前主要采用定量检测方法。冯小飞[11]的研究显示，我国二级及以上医疗机构普遍能检测抗-HCV，在疫情严重地区的绝大部分一级医院能行HCV 抗体检测。但是，开展丙肝核酸检测的二级及以上医院较少，尚不能满足丙型肝炎确诊和治疗需求。

临床上有一类隐匿性丙型肝炎病毒感染( occult hepatitis C virus infection，OCI)患者近年来逐渐被重视，这类患者的HCV RNA在血清中检测不到，而是隐藏在肝细胞和(或)外周血单核细胞中[12]。对于这类患者，临床诊疗中要警惕抗-HCV和HCV RNA假阴性，需进一步完善单核细胞或肝细胞的HCV RNA检查。

(三)HCV基因分型 HCV基因型命名系统较多，目前全球较为公认的有Cha系统、Oko moto系统、Simmonds系统等。其中应用最为广泛的是Simmonds系统，其将HCV分为6个基因型，100多个亚型[13]。

HCV基因型是制定CHC患者治疗方案的重要考虑因素，目前开发的基因型检测方法有分子学检测方法和血清学检测方法两大类。现阶段检测HCV基因型及亚型主要采用分子学检测方法。其中直接测序分析法被认为是HCV基因分型的金标准，通过对HCV基因组的高度保守区域如NS5、E1和5’UTR测序，进行系统发育分析。但该方法费时繁琐，难以在临床上使用。应用最多的方法是基因型特异性核酸探针杂交法，其检测结果与金标准相比有很好的一致性，且操作简便。临床中广泛使用的INNO-LIPA试剂即应用了该方法[14]。

3b亚型是目前难治亚型之一，我国丙型肝炎防治指南建议在基因3b亚型流行率超过5%的地区需要进行基因型检测。目前除HCV基因组测序外，其他基因分型方法均不能将已经确定的全部HCV基因型区分开。Yang等[14]发现VERSANTR HCV Genotype 2.0(Siements)不能区分6型和3b亚型。 因此，在进行基因型检测时，要注意选用能检测出3b亚型的基因分型方法。

(四)病理特征 肝组织学检查对CHC的诊断、分期、疗效和预后评价至关重要。CHC在光镜下的特征性改变为:肝脏汇管区淋巴细胞聚集，有时可见淋巴滤泡形成，部分患者可见肝纤维化甚至肝硬化改变[7]。透射电子显微镜可见肝细胞内质网应激及未折叠蛋白反应[15]，肝细胞胞质出现双膜囊泡状结构[16]，在脂滴周围能观察到病毒颗粒[17]。目前临床工作中，除需与其他肝病鉴别外，一般不行肝活检[2]。

三、3b型丙型肝炎的治疗

随着对丙型肝炎病毒的不断认识，丙型肝炎的治疗方案也在不断改进，从最早的干扰素单药治疗到干扰素联合利巴韦林(ribavirin，RBV)，再到聚乙二醇干扰素α(PEG-INF)联合RBV的PR方案。然而，这些方案的SVR较低，并且有药物相关不良事件发生。

近年来DAAs的出现，明显提高了丙型肝炎的SVR，治疗时间缩短，同时可避免干扰素产生的副作用。目前各大指南推荐泛基因型方案的使用，但对于我国3b型CHC患者而言，NS5A的A30K、L31M双位点突变率达96%～99%，对NS5A抑制剂高度耐药，[18-19]SVR较其他基因型低。

(一)DAAs时代之前的治疗方案 1991年，美国食品与药品监督管理局(FDA)批准IFN用于CHC的治疗，但该药不良反应大，SVR低，24周干扰素(IFN)治疗后SVR约为10%。随后Schvarcz等人[20]发现IFN联合RBV可提高SVR，经多中心临床试验后该方案于1999年由美国FDA批准为CHC的标准治疗方案。

然而，普通IFN每周需3次静脉给药，且药效波动大。为了弥补上述缺点，研发出了每周仅需给药1次且疗效更稳定的聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)。2001 年，FDA 批准两种聚乙二醇干扰素Peg-IFNα-2a和Peg-IFNα-2b上市。从此，Peg-IFN 联合RBV(PR方案)成为丙型肝炎的标准治疗方案。Mcphee等人[21]的研究发现，PR方案在GT1患者中SVR可达34%～42%，在GT3患者中可达80%～82%。但PR方案疗程较长且调整过程复杂、不良反应较多(如抑郁、溶血性贫血等)，肝硬化失代偿禁用，这些因素使该方案在临床的应用受到了限制。

(二)中国3b型患者的现有治疗方案 自2011年首个DAA上市以来，许多国家和地区进入了无干扰素全口服DAA治疗时代，丙型肝炎的SVR显著提高。

根据丙型肝炎防治指南(2019年版)[2]，泛基因型的丙型肝炎治疗方案有索磷布韦/维帕他韦(SOF/VEL)、格卡瑞韦/哌仑他韦(GLE/PIB)、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)、索磷布韦联合达拉他韦(SOF+DCV)。3b型CHC患者的基因型特异方案为SOF(400mg/d)和RBV(<75 kg 1 000 mg，1次/d，≥75 kg 1 200 mg，1次/d)。我国3b型CHC患者的治疗方案汇总见表1,临床试验及真实世界数据见表2。

表1 中国3b型CHC患者的治疗方案汇总

(三)DAAs方案在3b型CHC患者中的现有研究数据

1.泛基因型DAAs方案的临床试验及真实世界数据：索磷布韦(sofosbuvir,SOF)是NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂，其抑制丙型肝炎病毒能力强、安全性良好，且与其他药物相互作用少，以SOF为基础的方案已成为国际指南中治疗CHC的推荐方案。

SOF/VEL(400 mg/100 mg)在亚洲的一项单臂、开放标签、3期试验(NCT02671500)中显示:该方案在3b型CHC患者中SVR为76%，无肝硬化的基因3b型患者SVR为89%(25/28)，合并代偿期肝硬化的患者SVR较低，仅50%(7/14)[22]。

与临床试验相比，真实世界研究有助于进一步明确治疗方案在临床的实际应用效果。基于SOF的DAAs的研究中， Hu等人[23]在中国进行的多中心队列研究显示，12例 3b型CHC患者经过12周的[SOF/DCV(400/60)mg/d,n=7]、[SOF/VEL(400/100)mg/d，n=5]治疗后，达到了75%的SVR12。考虑既往经过SOF+RBV治疗和耐药相关替代(RAS)是治疗失败的危险因素。最常见的不良反应是乏力、头痛、头晕和失眠，无患者因不良反应而停止治疗。Mei等人[24]的研究中， GT3b患者(n=12)使用基于SOF的DAA治疗方案，SVR12为83.3%(10/12)。2位没达到SVR12的GT3b患者治疗方案改为SOF/VEL+RBV 24周后，获得了SVR12。上述三项研究均无患者因不良反应而停止治疗。此外，印度的一项真实世界研究中，4例采用SOF+DCV±RBV方案的基因3b患者都实现了SVR[25]。

中国大陆的REAL-C研究(n=859)发表的无干扰素DAAs方案治疗CHC的真实世界研究显示: 基因3b型在该方案治疗下SVR12可达97.3%(72/74)。肝硬化、男性、既往治疗史、肾功能不全、年龄、GT等因素与SVR12相关。高SVR的出现可能是在GT3型肝硬化患者中RBV使用率高有关。最常见的不良事件是贫血，主要发生在使用利巴韦林的患者。严重不良反应罕见(1.1%)[26]。

第二代不含SOF的方案GLE/PIB(300 mg/120 mg/d)在亚洲的两项多中心、Ⅲ期研究VOYAGE-1(NCT03222583)、VOYAGE-2(NCT03235349)已完成。无肝硬化3b型患者SVR12为58.3%(7/12),代偿期肝硬化SVR12为88%(7/8)。该方案在无肝硬化的3b型患者中应答率较低。在安全性方面，仅有VOYAGE-2的一名代偿期肝硬化患者因胆红素升高而停药，但其达到了SVR12[27]。

一项在中国进行的可洛派韦(60 mg/d)联合索磷布韦(400 mg/d)在基因1、2、3和6型CHC中的单臂、开放标签、多中心的Ⅲ期试验(CTR20171654)目前已经完成。该研究纳入患者371例，总SVR为97%，其中3b型CHC患者27例，达到89%的SVR12，无患者因不良反应停止治疗[28]。基于上述试验数据，盐酸可洛派韦于2020年2月在中国获批上市。

2.基因型特异性DAAs方案的临床试验数据：中国开展的Ⅲ期临床试验中(NCT02021643)，24周SOF(400 mg/d)+RBV(体重<75 kg为1 000 mg/d；体重≥75 kg为1 200 mg/d)治疗3型(3a型58例，3b型68例)CHC患者，95%的患者获得SVR12。该研究中3%的患者出现严重不良事件，3例因不良事件中断治疗，其中1例死于与治疗无关的不良事件[29]。

中国的开放标签研究中，68例 3b型CHC经过24周SOF(400 mg/d)+RBV(体重<75 kg为1 000 mg/d；体重≥75 kg为1 200 mg/d)治疗后SVR12为91%(62/68)，非肝硬化经治患者SVR12为97%(34/35)；肝硬化经治患者SVR12为100%(5/5)；非肝硬化初治患者SVR12为88%(15/17)；肝硬化初治患者的SVR12为73%(8/11)。肝硬化和既往治疗经历会降低SVR，无患者因不良事件停止治疗[30]。

表2 不同DAA方案治疗3b型CHC的研究汇总

四、总结与展望

综上所述，丙型肝炎的治疗方案经历了干扰素单药到干扰素联合RBV的变化，随后又出现了三联疗法，直至目前的全口服DAAs治疗方案，SVR也随之增高。目前我国GT3b的DAAs治疗方案有: SOF/VEL±RBV、 GLE/PIB、 SOF/VEL/VOX 、SOF+RBV。这些方案在治疗GT3b CHC患者时，既往治疗史、肝硬化、是否联合利巴韦林等因素都会影响SVR。此外，SVR也存在地区差异。我国国产泛基因型治疗方案盐酸可洛派韦/索磷布韦经Ⅱ、Ⅲ期临床试验发现其治疗3b型CHC的疗效较好，SVR12可达89%，但仍需真实世界数据进一步验证。各大指南推荐的泛基因型治疗方案对3b型慢性丙型肝炎的SVR相较于其他基因型低，使用DAAs联合利巴韦林治疗方案可提高3b型CHC患者的SVR。

3b亚型CHC在全球占比不高，目前针对3b亚型的研究数据仍较少，特别是在失代偿期肝硬化、儿童、肾损伤、肝移植、静脉药瘾者等特殊人群中的数据，需要不同国家和地区更多的治疗数据进一步明确各种因素如年龄、性别、合并其他病毒感染等对DAAs治疗GT3b CHC患者疗效的影响，以便提高应答率、降低不良事件的发生率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。