原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊治现状

张思琦 任咪 徐军明 张金彦

作者单位：200080 上海 上海交通大学附属第一人民医院肝胆外科

神经内分泌瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms, PHNENs)临床少见，仅占NENs的0.3%，占肝恶性肿瘤的0.46%[1]。大多数PHNENs不产生激素，表现出惰性的临床过程，患者通常无症状，影像学也无特异性，确诊依靠病理。现对PHNENs的病因、病理特征、临床表现、影像学特点及治疗进展做一综述。

一、病因

从1907年“类癌”的命名到1968年胺前体摄取和脱羧瘤的提出，临床上对NENs的认知逐步清晰。2010年WHO正式将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，包括来自肽能神经元的肿瘤命名为神经内分泌肿瘤。并将高分化肿瘤命名为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NETs), 低分化肿瘤命名为神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinoma,NECs)。NENs转移至肝脏常见，有报道80% NENs患者确诊时已存在肝脏转移灶[2]。但PHNENs十分罕见，只占NENs的0.3%[1]。目前其发生有三种学说[2]：①源于肝内胆管上皮中的神经内分泌细胞；②源于肝内具有神经内分泌功能的异位胰腺或肾上腺组织；③源于肝脏恶性干细胞前体。多数学者倾向于前两种学说。

二、病理分级

依据肿瘤分化程度，肝脏NENs分为NETs和NECs两大类，PHNENs目前沿用下列分级方法。NENs级别的区分[3]有两个关键依据：Ki67指数和核分裂数，高分化NETs根据增殖程度，分为低级别(G1)NETs：核分裂象<2/10HPF和(或)Ki-67指数<3%；中等级别(G2)NETs：核分裂象2～20/10HPF和(或)Ki-67指数3%～20%；高级别(G3)NETs：核分裂象>20/10HPF和(或)Ki-67指数>20%。低分化的NECs即分化差的神经内分泌癌的增殖程度为核分裂象>20/10HPF和(或)Ki-67指数>20%，归为G3级。G3级的NETs和NECs的区别在于癌细胞和正常组织细胞的分化差异程度。2021年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[4]将NETs G3分为生物学行为好(Ki-67增殖指数<55%/SSR阳性/惰性生长)和生物学行为差(Ki-67增殖指数≥55%/SSR阴性/生长迅速)两类，两者治疗原则不同。

三、临床表现

PHNENs多为静默表现，或仅有非特异性症状，如腹痛、腹部肿块压迫症状等。与来自其他器官的NENs肝脏转移瘤相比，大部分PHNENs无内分泌功能表现，很少有激素相关症状，可能与肿瘤分泌产物经肝酶直接降解相关，也有学者认为可能与神经内分泌激素分泌不足或功能缺陷相关[5]。

四、影像学特点

PHNENs的超声影像无特异性，但超声引导下肿瘤穿刺活检可明确诊断，为手术方式的选择提供帮助。

PHNENs在CT上常表现为肝内多发不均匀低密度影，肿瘤合并出血坏死时可形成囊实性液化区。作为一类富血供肿瘤，肿瘤在动态增强扫描早期多有不均匀强化，后期逐步转变为等密度或低密度影，常需与血管瘤鉴别[6]。

PHNENs在MRI的T1加权像表现多为边界清楚的不均匀低信号，T2加权像等高信号，中心可见规则高信号区。若MRI显示血管侵犯及淋巴结肿大或坏死征象，则倾向于NECs诊断[7]。

生长抑素受体闪烁显像(somatostatin receptor-scintigraphy,SRS)对NENs诊断的敏感性和特异性分别是90%和80%[8]。大多数NENs表达生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)，常被作为放射性核素显像的靶点。用放射性核素标记的生长抑素类似物 (somatostatin analogues,SSAs)与肿瘤表面的受体特异性结合使肿瘤显像，除标记全身病灶外，还能评估肿瘤SSTR亚型的表达[8]。这对于选择针对不同亚型的相关治疗方案有重要意义， 如肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)以及生长抑素类似物治疗。

PET/CT对NENs诊断的特异性和敏感性均优于SRS。针对不同结合靶点的显像剂可增强PET/CT检出率。其中68镓PET/CT对NENs针对性高，是G1/G2目前检出率最高的检查手段。使用68镓-DOTA-SSTR PET/CT不仅能明确原发肿瘤位置，而且对微小转移灶的敏感性高，对PHNENs患者的分期及预后判断有意义[9]。

五、诊断

PHNENs的诊断主要依据为病理学诊断，同时需排除肝外原发病灶。免疫组化标志物是病理诊断的主要依据，其中嗜色粒蛋白A (chromogranin A,CgA)和突触素(synaptophysin,SPY)表达特异性最高。SSTR2、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)表达也是NENs的诊断依据之一。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、CgA、Syn三项标志物的联合应用可提高PHNENs的诊断率[10]。 NENs常用的免疫组化标记物意义见表1。目前仍无法通过免疫组化标志物确定肝内病灶是PHNENs还是转移性NENs，确诊PHNENs仍需排除肝外器官病灶。

六、治疗

(一)手术治疗 外科手术是治疗局部可切除PHNENs的主要手段[4]。ZharIg A等报道的73例PHNENs患者，术后5年和10年生存率分别为80%和75%。对于肿瘤复发的患者，再次手术切除组的生存时间也优于非手术组，可获得良好的长期生存[16]。对于不可切除肿瘤患者，可先行新辅助化疗以期达到减瘤或降期的转化效果，Ⅱ期行肿瘤切除术+淋巴结清扫[4]。

(二)局部治疗 PHNENs局部治疗包括消融和经肝动脉栓塞术(transarterial embolization，TAE)。对于小于5cm的肝肿瘤，消融可获得较好效果，而较大的肿瘤多选择栓塞治疗[17]。

TAE可作为手术无法切除的PHNENs的常规治疗方法。经肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)与经肝动脉单纯栓塞(transarterial bland embolization,TABE)显示出相似的疾病控制率和生存期[18]。Jia Z等在一项纳入870名NENs肝转移患者研究中，提出90钇经肝动脉放疗栓塞(transhepatic arterial radiotherapy embolization,TARE)可作为不可切除肝转移NENs患者的替代疗法[18]。另一项多中心研究分析认为行TARE的患者住院时间较短，而TACE短期疾病控制率较高，两者长期疗效相当[19]。

(三)化疗 以链脲佐菌素为基础的药物治疗是NENs的首选化疗方案。替莫唑胺可作为单药方案使用，也可分别联合沙利度胺、贝伐单抗、卡培他滨(CAPTEM)[20]，或联合放疗。一项对25例以替莫唑胺为基础治疗的回顾性研究中[21]，低分化NECs患者的中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为6个月，中位总生存期(overall survival,OS)达到22个月，显示了较好疗效。Ramirez RA等认为CAPTEM能延长转移性NETs患者生存期，可作为晚期NETs患者标准治疗方案[20]。

其他化疗方案多以铂类为基础，如FOLFOX, CAPEOX、顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷等[4]。一项单中心回顾性研究[22]认为，对铂类方案进展后的NECs患者，再使用FOLFOX仍有一定疗效。中位PFS为4.5个月，部分缓解5例(29%)，病情稳定6例(35%)，病情进展6例(35%)，OS为9.9个月。2021年一项法国多中心研究显示，FOLFOX 方案对进展期分化好的消化系统NENs具有较好疗效，其中对胰腺NENs患者客观有效率(objective response rate,ORR)为30%，为外科手术带来机会[23]。因此，临床医生对有潜在转化降期手术的患者，倾向选择ORR高的方案如FOLFOX。如以延长患者PFS和OS为治疗目标，多选择替莫唑胺等为基础的方案。 如按分期选择方案，有研究建议对G1、G2期患者采用氟尿嘧啶联合链脲霉素。对病灶转移扩散者应用CAPTEM。对Ki67>55%患者，建议奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案[24]。

表1 NENs常用的免疫组化标志物及意义

(四)生长抑素类似物(SSAs) SSAs控制肿瘤生长的机制是抑制激素分泌，抑制细胞增殖，延缓肿瘤生长。化疗或靶向治疗不可耐受或者达到平台期的患者，可用生长抑素作为维持治疗，达到PFS获益目的[25]。2021年NCCN指南建议对部分ki-67<55%、生物行为良好的G3 NETs可采用SSAs治疗[4]。但NECs大多不表达SSTR，且Ki67指数较高，生长迅速，因此不建议SSAs治疗。

(五)肽受体放射性核素治疗(PRRT) PRRT也以生长抑素受体为基础。90钇-DOTA-TOC通过静脉注射，与靶细胞上的生长抑素受体结合，并通过辐射引起细胞毒性作用[26]。目前临床上较多使用单一的放射性核素177镥，对病变区域集中进行短范围、低能量辐射。日本学者回顾性研究了35例晚期NENs患者接受PRRT，一组使用90钇-DOTA-TOC和177镥-DOTA-TOC交替治疗，另一组单一使用177镥-DOTA-TOC。两组患者的ORR分别为56.2%和31.6%，中位PFS分别为14.1个月和11.0个月。两组PRRT治疗均显示出较高的ORR和良好的PFS[26]。

(六)靶向治疗 NENs的靶向治疗目前集中于mTOR受体和控制肿瘤血管生成两个靶点。mTOR抑制剂依维莫司通过阻断细胞PI3K-Akt-mTOR 传导通路，具有抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成的三重作用。在非胰腺神经内分泌瘤中依维莫司为二线治疗[27]。

舒尼替尼通过抗血管生成抑制肿瘤生长，同时直接攻击肿瘤细胞，已在胰腺NETs中完成了三期临床试验并被证明延长晚期胰腺NETs患者PFS[27]，在非胰腺NETs中的临床效果还有待研究。索凡替尼在胰腺和非胰腺的NETs患者均完成了三期试验，成为第一个全覆盖的抗血管生成靶向药物。具有抗血管生成和免疫调节的双重效应，可用于无法手术切除的局部晚期且分化良好(G1、G2)的NETs患者[28]。目前尚无对于PHNENs的疗效数据。

(七)免疫治疗 目前不推荐免疫治疗作为NENs的一线方案，但较多临床试验正在研究PD-1或PDL1抑制剂在NENs的治疗潜力。一项纳入40例复发或转移性NENs患者的试验发现，托帕利单抗对Ki-67>10%的化疗难治性晚期转移性NENs，显示较好的安全性和持久的抗肿瘤活性[29]。帕博利珠单抗可作为晚期肿瘤突变高负荷患者的治疗选择[6]。一项PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗晚期NECs研究中，45例患者ORR为11.1 %，中位PFS为5.8个月，10个月PFS为25.5%，显示一定疗效，且耐受性好，可作为晚期NECs标准方案治疗失败后的二线治疗[29]。目前，针对NENs的免疫治疗临床试验仍在进行中，疗效有待探索。

(八)肝移植 肝移植是治疗不可切除肝脏NENs患者的有效方法。Moris D等报道弥漫性肝转移的NENs患者肝移植术后5年生存率达63%[30]。然而，NENs肝转移患者肝移植的病例总数偏少，PHNENs肝移植后长期生存数据更少，笔者所在移植中心于2019年3月对一例巨大PHNEN患者实行拯救性肝移植，至今存活36个月。供体重度短缺仍是制约NENs患者选择肝移植的主要障碍。

七、小结

PHNENs病例较为罕见，随着NENs近年来发病率和检出率的逐年上升，PHNENs越来越被临床工作者重视，针对PHNENs的临床诊断和治疗有待深入探索。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。