44例肝豆状核变性患者临床特征、辅助检查结果及疗效评价

章仁华 江凯 陈永莹

作者单位：215400 江苏 太仓市中医医院急诊外科(章仁华)；南通市第六人民医院放射科(江凯)；无锡市第五人民医院影像科(陈永莹)

肝豆状核变性(HLD)是基因突变引发的常染色体隐性遗传疾病，HLD体内编码P型铜转运ATP酶减少，铜蓝蛋白降低、铜离子排泄减少，两者体内蓄积后引发症状[1-3]。依据体内铜离子蓄积部位，HLD可分为4种临床类型，诊断时需要结合临床症状及辅助检查结果[4-5]。检索现有的文献及总结临床经验，HLD治疗在于减少铜离子在体内器官吸收及蓄积[6-7]。流行病学研究显示，国内HLD发病率高于西方国家，其临床表现不具备特异性，如若出现误诊或漏诊，未经规范化治疗，可因肝功能衰竭、神经系统并发症等相继死亡[8-10]。本研究通过汇总44例HLD患者临床特征、辅助检查结果及疗效等病历资料，旨在加强对该病的认识，以期提高诊断、改善临床预后。

资料与方法

一、研究对象

收集2007年2月—2021年10月期间HLD患者44例(男28例、女16例)，年龄2～17岁，平均(9.3±3.4)岁，。HLD诊断符合《中国肝豆状核变性诊治指南2021》标准[11]。根据年龄阶段，分为学龄前期(<7岁)、学龄期(7～12岁)及青少年期(>12岁)；依据诊断指南分为不同临床类型[11]。研究为回顾性，未签署相关纸质知情同意书。

二、研究方法

收集患儿个人信息；记录初诊时临床病历资料；制定治疗方案，包括治疗开始时间、药物种类及剂量；定期随访，项目包括患儿症状、实验室检查，形式包括但不限于儿科(遗传)门诊复诊及入院复查，随访时机以HLD确诊后接受规范化治疗为起始，出现死亡或到达随访截止日期(2021年10月)为终止。

三、统计学方法

采用SPSS 24.0进行统计分析。根据资料类型，采用t检验、Mann-WhitneyU检验或卡方检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义

结 果

一、临床特征

44例HLD患儿学龄前期、学龄期及青少年期分别为6例(13.6%)、34例(77.3%)及4例(9.1%)；肝型、脑型、混合型及其他类型分别为 26例(59.1%)、6例(13.6%)、6例(13.6%)及6例(13.6%)，其中各型起病年龄为(8.4±2.0)岁、(11.2±1.2) 岁、(10.4±2.2)岁及(10.5±1.9)岁，肝型年龄显著低于其他类型(P<0.05)。肝脏首诊症状：肝酶异常(升高)37例(84.1%)、黄疸4例(9.1%)、肝脾肿大18例(40.9%)、肝脏弥漫性改变12例(27.3%)、腹水5例(11.4%)及肝硬化3例(6.8%)；神经系统首诊症状：口齿不清、流涎8例(18.2%)、四肢运动、步态异常或障碍6例(13.6%)、精神异常(性格改变、暴躁、意识障碍等)2例(4.5%)及智力障碍1例(2.3%)；肾脏系统首诊症状：蛋白尿3例(6.8%)、镜下或肉眼血尿3例(6.8%)；血液系统首诊症状：血小板减少4例(9.1%)、贫血2例(4.5%)、白细胞减少2例(4.5%)。

二、辅助检查结果

HLD患儿K-F环阳性、血铜蓝蛋白阳性、24 h尿铜阳性及腹部超声异常分别为33例(75.0%)、43例(97.7%)、43例(97.7%)及38例(83.4%)。由表1可知，学龄前期K-F环阳性、腹部超声异常率显著低于学龄期、青少年期(P<0.05)；由表2可知，肝型K-F环阳性率显著低于其他临床类型(P<0.05)。

三、疗效评价

按照治疗方式的不同，HLD患儿中锌剂、青霉胺联合锌剂治疗分别为18例、26例。比较资料可知，两组治疗前24 h尿铜、肝酶正常时24 h尿铜及复发率等差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 各年龄阶段HLD患儿辅助检查结果(%)比较

表2 各临床类型HLD患儿辅助检查结果(%)比较

表3 锌剂、青霉胺联合锌剂治疗HLD患者疗效比较

讨 论

汇总既往文献资料可知，HLD临床症状多样、首发症状各异，给临床早期诊断带来困难，造成不少误诊、漏诊病例[12]。根据铜离子器官累积差异，呈现出的临床症状也不尽相同，以肝脏症状最为突出。HLD肝损伤程度不一，既可表现为常见的肝酶异常，还可以出现严重并发症，包括但不限于肝脾肿大、腹水甚或是肝衰竭[13]。儿童体检发现肝酶异常时需要警惕HLD发生。HLD神经系统可表现为一系列神经、精神和行为异常，由于该群体主诉病情能力有限，同时与青春期叛逆等鉴别困难，易被忽视。研究表明，HLD神经系统异常存在着肝功能障碍。此外，还有不少病例有血液系统、泌尿系统障碍，如不明原因血尿、蛋白尿。提示HLD患儿多合并数个系统功能障碍，病情复杂多变，诊治过程中需全面看待病情，把握重点。

研究表明，角膜K-F环是HLD特征性表现，它是由于铜沉积于角膜后弹力层所引起的[14]。我们发现与血铜蓝蛋白、24 h尿铜相比，学龄前期、肝型HLD患儿K-F环均分别显著低于其他患者，也表明它在诊断HLD中的意义。肝脏是体内铜离子中毒的靶器官及主要沉积部位，腹部超声对于肝脏情况的判别可以提供有利临床信息。本组病例中腹部超声异常率高达88.6%，也说明多数HLD病例确实存在肝损伤，不过需要指出的，学龄前期腹部超声异常率是明显低于其他年龄组的，这与该年龄段器官发育相对不成熟、检查配合不佳等有关。

临床实践中，HLD治疗主要包括络合剂、锌剂，前者以青霉胺为主，主要用于有症状HLD患儿的初始、维持治疗，而锌剂常用于维持期治疗[15]。比较不同治疗方案患者资料，青霉胺联合锌剂治疗前24 h尿铜、肝酶正常时24 h尿铜均显著高于单用锌剂者。不过前者治疗后复发率高于后者，这与青霉胺常用于初始HLD病例治疗有关，而维持期病例复发风险相对较低。

综上所述，HLD患儿临床症状常不典型，个体差异较大，以肝脏症状最为突出。肝型、学龄前期HLD患者K-F环阳性率、腹部彩超异常率显著低于其他组病例。单独应用锌剂或联合青霉胺治疗均对HLD有效，治疗方案优化还需要进一步探究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。