对比DEB-TACE与cTACE治疗不可切除的肝内胆管细胞癌的有效性及安全性

何海涛 刘尚大 韦广旭 许康祥 周鹏程

作者单位：223001 江苏淮安 东部战区总医院淮安医疗区影像科(何海涛)；淮安第八二医院影像科(刘尚大，许康祥，周鹏程)；海军军医大学第一附属医院介入治疗科(韦广旭)

手术切除是肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)唯一可能的治愈方式，但是仅30%的患者有机会手术治疗，大部分患者在确诊时已处于中晚期而无法手术治疗，不可切除的ICC患者预后差，未经治疗患者的中位生存期仅为3～6个月[1,2]。既往对于不可切除的ICC的治疗强调全身控制，吉西他滨联合顺铂为一线化疗方案，但是该方案并不能够提高患者的生存时间，即使联合靶向药物治疗也未取得较好的疗效[3，4]。 2014年欧洲肝脏病学会指南认为对于没有远处转移的不可切除的ICC，可根据患者病灶位置及数量选择经血管途径治疗、消融治疗等，强调了局部治疗的重要性[5]。经动脉化疗栓塞术是治疗肝脏恶性肿瘤最常用的局部治疗手段，其中载药微球的经动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization using drug-eluting bead, DEB-TACE)相较于传统的经动脉化疗栓塞术(conventional transarterial chemoembolization, cTACE)理论上可以实现对肿瘤部位更加持久化疗，更加彻底的栓塞肿瘤供血血管，从而提高疗效。本研究比较DEB-TACE与cTACE治疗不可切除的ICC患者的有效性及安全性。

资料与方法

一、临床资料

选择2016年5月1日至2021年5月1日海军军医大学第一附属医院介入治疗科收治的ICC患者35例。纳入标准：①病理学诊断为ICC；②年龄18～75岁；③无其他严重基础疾病且预计生存期>3个月。排除标准：①严重的肝肾功能衰竭或全身多脏器功能衰竭患者；②伴有其他原发恶性肿瘤或其他严重疾病患者，或者出现肝外转移；③血清白蛋白(Alb)<20 g/L、总胆红素( TBil)>3 mg/dL、血清肌酐>2 mg/dL；④对化疗栓塞剂过敏或禁忌；⑤伴有门静脉主干或者一级分支侵犯；⑥ECOG评分>2分。

二、介入手术方法

DEB-TACE术中载药微球选择100～300 μm的Callispheres (江苏恒瑞医药股份有限公司)。化疗药物选择盐酸表柔比星注射剂(浙江海正集团有限公司)。CalliSpheres的药物装载过程：1瓶CalliSpheres 静置后去上清，用4 mL的无菌注射水溶解表柔比星50 mg，再将表柔比星溶液与CalliSpheres混合，静置30 min后，加入按等比例稀释的碘克沙醇20 mL内备用。术中以1 mL/min的速度注射DEB和非离子造影剂的混合溶液。在造影剂流速变慢或停滞时停止注射。5 min后再次进行血管造影，如果仍然出现肿瘤染色，则继续栓塞，直到所有的肿瘤染色消失。如果使用一瓶载药微球未完成栓塞，则使用EmboSphere(100～300 μm)进一步栓塞至肿瘤染色消失。DEB-TACE重复时间为4～8周。

cTACE术中化疗药物选择吉西他滨(江苏豪森医药集团)和奥沙利铂(赛诺菲制药有限公司)。术中以50 mg奥沙利铂与3～10 mL的碘化油(根据患者的肿瘤大小配制)混合制成乳浊液经微导管缓慢注入肿瘤，再将1000 mg的吉西他滨、100 mg的奥沙利铂经导管缓慢注入，最后采用100～300 μm的明胶海绵颗粒EmboSphere(Biosphere Medical Inc.)进行栓塞。cTACE重复时间为4～8周。

三、随访

术后4～8周行动态增强MRI，采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行评估，完全缓解(complete response, CR)：所有病灶消失，并且至少维持4周以上；部分缓解(partial response, PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病进展(disease progression, PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶，疾病稳定(stable disease, SD)：基线病灶缩小未达到PR或病灶增大未达PD，并计算客观有效率(objective response rate, ORR),ORR为CR率与PR率之和。本研究只评估第一个周期的疗效。截止日期为2021年5月1日。定义生存时间起点为TACE治疗的时间，事件为患者死亡，事件发生的时间或研究截止时间为观察终点，生存时间为起点至观察终点的时间。

记录术前、术后第3天的肝功能相关指标并进行比较，包括Alb、TBil、ALT、AST。记录术后1～3 d内的一般不良事件,包括腹痛、发热、呕吐。其他不良事件包括感染、胆道损伤、消化道出血、肝脓肿、骨髓抑制、急性肾衰竭、死亡等。

疼痛程度以视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)进行评估，发热、呕吐根据不良事件通用术语标准(common terminology criteria adverse events version, CTCAE) 4.0版[6]进行评估。

四、统计学分析

结 果

一、2组患者一般资料比较

DEB-TACE组17例患者共进行了26次DEB-TACE，第一个治疗周期中17例患者均接受了DEB-TACE治疗；cTACE组18例患者共行39次cTACE治疗，第一个治疗周期中18例患者均接受了cTACE治疗。两组患者TACE治疗均技术成功。DEB-TACE组与cTACE组基线数据比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

二、2组患者疗效比较

DEB-TACE组3例获得CR，7例获得PR，6例评估为SD，1例评估为PD；cTACE组3例获得PR，13例评估为SD，2例评估为PD。两组患者CR率与DCR比较，差异无统计学意义。DEB-TACE组的ORR显著高于cTACE组为10例比3例(χ2=0.655，P=0.012)。

随访时间为6～45个月，中位随访时间12个月，无失访患者。随访期间共25例患者死亡，DEB-TACE组12例，cTACE组13例。Kaplan-Meier曲线显示DEB-TACE组患者1年、2年的累积生存率分别为62.5%和23.8%，而cTACE组患者1年、2年的累积生存率分别为46.0%和23.0%，DEB-TACE组的中位生存期为14(9, 24)个月，cTACE组的中位生存期为12(8, 24)个月，差异无统计学意义(P=0.697)。

三、2组患者治疗安全性比较

35例患者中26例(74.3%)出现术后不良反应，均为栓塞后综合征，所有患者均未出现肝功能衰竭、消化道大出血、肝脓肿、肝癌破裂、骨髓抑制等严重并发症。DEB-TACE组术后腹痛16例，其中6例腹痛的VAS评分为3～6分，10例VAS评分为7～10分，呕吐4例均为1级、发热2例均为1级。cTACE组术后腹痛8例，其中2例腹痛的VAS评分为3～6分，6例VAS评分为7～10分，呕吐5例均为1级，发热2例均为1级。DEB-TACE组患者的栓塞后综合征发生率显著高于cTACE组，为94.1% 比55.6%(P=0.026)，其中DEB-TACE组患者腹痛的发生率高于cTACE组，为94.1%比44.4%(P=0.002)，而两组患者术后呕吐与发热的差异无统计学意义。肝功能指标主要表现为Alb减低、TBil、ALT、AST升高,DEB-TACE与cTACE术后肝功能对比见表2。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者术后肝功能对比

讨 论

ICC恶性程度高，预后差，以往认为ICC为乏血供肿瘤，而TACE主要用于治疗富血供的肿瘤，认为TACE不适合用于ICC的治疗，对于不可切除的ICC治疗多采取静脉化疗的方式。随着研究的深入，这一观点发生了改变。有研究表明72%～100%的ICC患者血管造影可显示肿瘤染色[7]，因此TACE用于ICC的治疗是可行的。李婉慈等[8]将77例胆管细胞癌患者分为静脉化疗组与介入治疗组，静脉化疗组采用吉西他滨联合奥沙利铂或者丝裂霉素治疗，介入治疗组治疗方式包括TACE、射频消融术、放射性粒子植入术，结果显示介入治疗组患者中位生存为12.1个月，静脉化疗组患者的中位生存为5.5个月(P<0.05)。Konstantinidis等[9]的研究报道显示，不可切除的ICC患者行肝动脉灌注化疗联合静脉化疗比行单一的静脉化疗可以获得更长的生存期(30.8个月比18.4个月,P<0.01 )。有效的局部控制可能会使不可切除的ICC患者更加获益，cTACE治疗不可切除的ICC显示ORR为23.3%[10]，而采用DEB-TACE治疗的ICC患者ORR可达67.6%[11]。但也有学者认为两种TACE对于ICC的疗效相似。Kuhlmann等[12]对比了三个独立的前瞻性实验，67例ICC患者中，26例接受使用DEB-TACE治疗，10例接受使用cATCE治疗，31例接受吉西他滨和奥沙利铂的系统性化疗，8周后采用RECIST标准进行影像学疗效评估，结果显示3组的疗效相似；值得注意的是，有42例(62.7%)出现了肝外转移，这一点不同于指南[5]中对于不可切除的ICC患者治疗的建议，不能很好的评估TACE治疗无肝外转移的ICC的情况。本研究中所有的ICC患者不伴有肝外转移，结果示DEB-TACE组的ORR显著高于cTACE组。

Aliberti等[13]对421例患者DEB-TACE治疗后的不良事件进行评估,术后1个月内无任何严重的并发症，而栓塞后综合征发生率为100%,所有患者均有不同程度的肝功能损伤。与既往的报道相似，本研究中DEB-TACE术后患者主要的不良事件为腹痛、发热、呕吐，且患者多数为严重腹痛，可能是因为患者肿瘤负荷较大，DEB-TACE术中栓塞的范围较广，肿瘤坏死的较多导致释放的炎症介质变多，增加了腹痛的发生概率较高，严重程度也较高。

本研究中DEB-TACE组患者1年、2年的生存率和中位生存期均高于cTACE组，但样本量较小，可能不足以显示两组的差异，需要更多的临床研究以获得更加科学的结论。

综上所述，DEB-TACE治疗不可切除的ICC安全有效，患者短期内可以获得较好的临床效益，长期的疗效似乎与cTACE相似。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。