化纤胶囊Ⅱ号方治疗脓毒症急性肺损伤疗效及对患者血管内皮细胞功能、毛细血管渗漏指数的影响

刁冰冰，梁 群

(黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000)

脓毒症又称脓毒血症，是由各种致病微生物或毒素引起感染所致的全身炎症反应综合征，为严重感染、严重创伤或行危重手术后的严重并发症。脓毒症进一步发展可累及肺、肾、肝等多个脏器引起多器官功能障碍综合征，引起患者休克，甚至死亡。肺为脓毒症所致多器官功能障碍中首个受损靶器官，常最早发病，故脓毒症急性肺损伤为常见也是最早的并发症之一。脓毒症急性肺损伤患者以急性低氧性呼吸功能不全为临床特征，发病机制繁多且复杂，涉及多系统损伤，具有疾病进展迅速、发病率高、病死率高等特点[1]。研究表明[2]，在脓毒症患者中27.1%可发展为脓毒症急性肺损伤，同时脓毒症是引起急性肺损伤的独立危险因素。因此，控制脓毒症疾病进展，对肺脏本身进行针对性对症治疗尤为重要。目前随着临床治疗方案日趋多样化，抗生素不断更新，使得疾病治疗得到了有效提升，但脓毒症急性肺损伤病死率依然居高不下，疗效欠佳[3]。随着中医学对脓毒症及脓毒症急性肺损伤疾病演变过程的深入认识，近年来中医中药在对其治疗中因可辨证论治充分调动机体内源性保护系统，同时具有多作用靶点及整体调整等优势取得了一定成效。中医学认为[4]，脓毒症急性肺损伤病机主要在于机体毒邪亢盛，正气虚弱无力驱散毒邪，毒邪内陷于里，造成卫气营血运行不畅，而至肺气壅滞，致使宣发肃降失职,故而上逆而喘甚。基于脓毒症急性肺损伤相关病机，给予化纤胶囊Ⅱ号方进行治疗，发挥祛邪扶正、解毒祛瘀等之效，达到提升临床效果作用。鉴于此，本研究就我院收治的80例脓毒症急性肺损伤患者为研究对象，探讨化纤胶囊Ⅱ号方对其治疗效果，并观察其对患者血管内皮细胞功能、毛细血管渗漏指数的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月至2021年12月黑龙江中医药大学附属第一医院重症医学科收治的脓毒症急性肺损伤80例，采用随机数字表法均分为对照组(n=40)和观察组(n=40)。西医诊断标准参考《脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识》[5]中相关诊断标准：①满足脓毒症诊断标准，确定脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线上升≥2分；②胸部X线片可见双肺存在斑片状阴影,肺血管通透性增加，出现低氧血症，双肺透光度明显降低，且顺应性降低；③白细胞计数<4×109/L,体温>38 ℃,气促、呼吸频率>20次/min，氧合指数≤300 mmHg。中医诊断标准参考《中医诊断学》[6]中关于“爆喘”的相关标准，证型参考《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明(草案)》[7]均为气虚血瘀证。主症：高热，烦躁、气短、乏力，痛有定处；次症：恶心呕吐、懒言、皮下瘀斑、肌肤甲错、肢体麻木，舌质紫黯或有瘀点，脉涩、沉弦。入组患者中，对照组男25例，女15例；年龄30～75岁，平均(60.35±5.06)岁；发病时间10～45 h，平均(22.68±2.52)h；原发病：泌尿系统感染11例，消化系统感染9例，呼吸系统感染15例，其他5例。观察组男22例，女18例；年龄30～72岁，平均(60.23±5.01)岁；发病时间10～42 h，平均(22.57±2.43)h；原发病：泌尿系统感染12例，消化系统感染10例，呼吸系统感染14例，其他4例。两组患者性别、年龄、原发病及发病时间等一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，符合均衡可比原则。另外本研究获伦理委员会批准。

病例纳入标准：①符合上述中、西医诊断标准，并明确中医辨证分型者；②年龄≤75岁，发病时间48 h内；③存在呼吸、消化、泌尿等系统感染的原发疾病；④患者或家属知情同意，签署知情同意书。排除标准：①入院48 h内死亡者；②心源性肺水肿、气胸者；③存在肺癌或严重脏器功能不全、血液系统疾病者；④既往存在肺部损伤或百草枯及其他重症等非脓毒症引起的急性肺损伤者；⑤终末期肝脏或肾脏功能衰减者；⑥不配合治疗或严重认知功能障碍者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予规范西医治疗。参考《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[8]及《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》[9]中相关规范对患者积极予以对症处理，密切关注患者生命体征，快速进行计划插管，防止误吸，进行机械通气呼吸支持，维持血氧饱和度88%以上；根据患者原发病、感染灶及免疫功能状态，合理使用二代、三代抗生素进行抗感染处理，若存在肾功能不全根据肌酐清除率适当调整剂量，同时对感染灶早期行引流、切开排脓等对症处理；同时使用碳酸氢钠、氯化钾调整水电解质及酸碱平衡，0.9%氯化钠溶液补充血容量，减少机体氧耗，并予以营养支持(肠内、肠外)、限制性液体管理及器官功能保护等对症治疗。

1.2.2 观察组：在对照组基础上给予化纤胶囊Ⅱ号方治疗，方药组成为：黄芪20 g，白术、大黄、茯苓各10 g，丹参、党参、当归、川芎、熟地、甘草各15 g。上述药物由黑龙江中医药大学附属第一医院煎药室提供，水煎至300 ml，口服或鼻饲每次150 ml，分早晚服用，7 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标 ①中医症状积分：对两组患者治疗前后发热、喘促气短、周身乏力、皮肤紫斑、刺痛拒按等中医症状进行评分，设0分(无)、2分(轻度)、4分(中度)、6分(重度)予以判定评分，症状评分之和为中医症状积分分值。②病情严重程度：治疗前后采用急性生理学和慢性健康状况评分(APACHEⅡ)[10]和Murray 肺损伤评分(mlIS)对病情严重程度进行评估，其中APACHEⅡ评分包括年龄、急性生理和慢性健康评分三大项，共计0～71分，评分与患者严重程度呈正比；mlIS 评分包括低氧血症评分、胸片表现及呼吸末正压、顺应性，采用5级评分法，共计0～4分， 0.25分以下为无，0.25～2.5分代表轻度，2.5分以上则为严重肺损伤。③血气及呼吸功能指标：治疗前后采用全自动血气分析仪进行测定血气指标，包括动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)；治疗前后采用脉搏轮廓心排出量监护仪测定呼吸功能指标，包括血管外肺水指数(EVLWI)、肺血管通透指数(PVPI)改善情况。④血管内皮细胞功能：治疗前后取空腹静脉血5 ml，给予抗凝处理，采用3000 r/min进行离心处理，离心10 min分离血浆，-70 ℃冷藏待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定血清血管性假血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)、内皮素-1(ET-1)水平。⑤毛细血管渗漏指数：治疗前后采用全自动生化检测仪检测患者C反应蛋白(CRP)及血清白蛋白(ALB)水平含量，计算毛细血管渗漏指数(CLI)，CLI= CRP/ALB×100%。

1.4 疗效标准 标准治疗后,根据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[11]制定脓毒症急性肺损伤疗效标准。临床控制：经治疗患者体温恢复正常，心率、呼吸平稳，且胸片提示肺部斑块阴影消失或仅表现为纹理增粗，呼吸频率可保持15～20次/min，血气等临床指标基本正常；有效：经治疗患者仍存在低热症状，低于38.5 ℃,胸片结果大部分斑块阴影被吸收,但仍可见阴影,呼吸频率21～28次/min或以上,有呼吸急促表现,血气指标PaO2≤8 kPa,PaO2/FiO2≤300;无效:经治疗生命体征仍不稳定,严重电解质紊乱,脏器功能进行性下降,高热不退,或出现死亡。总有效率=临床控制率+有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组临床总有效率(85.00%以及65.00%)比较，观察组高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗前两组中医症状积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗，两组中医症状积分均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后组间比较，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后中医症状积分比较(分)

2.3 两组治疗前后APACHEⅡ和mlIS评分比较 治疗前两组APACHEⅡ和mlIS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组APACHEⅡ和mlIS评分均低于治疗前(P<0.05)，但观察组APACHEⅡ和mlIS评分均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后APACHEⅡ和mlIS评分比较(分)

2.4 两组治疗前后PaO2、PaO2/FiO2、EVLWI、PVPI水平比较 治疗前两组PaO2、PaO2/FiO2、EVLWI、PVPI指标比较。差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组PaO2、PaO2/FiO2均明显上升、EVLWI、PVPI明显下降(P<0.05)，且观察组PaO2、PaO2/FiO2高于对照组，EVLWI、PVPI低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后PaO2、PaO2/FiO2、EVLWI、PVPI水平比较

2.5 两组治疗前后血清vWF、TM、ET-1水平变化比较 治疗前两组血清vWF、TM、ET-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清vWF、TM、ET-1水平均明显下降(P<0.05)，且观察组血清vWF、TM、ET-1水平低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清vWF、TM、ET-1水平变化比较

2.6 两组治疗前后CLI变化比较 治疗前两组CRP、ALB、CLI水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗，两组CLI均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗后组间比较，观察组CLI低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后CLI变化比较

3 讨 论

脓毒症时可广泛激活全身凝血系统，致毛细血管闭塞，对微循环功能造成损害，进一步促进炎症反应，造成多脏器功能衰竭，而脓毒症急性肺损伤是机体在发生脓毒症后肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤造成的非心源性肺水肿。相关研究表明[12]，脓毒症急性肺损伤病死率高达30%～50%，世界范围内平均病死率可高达43%，严重威胁人类生命健康。现代医学认为[13]，脓毒症急性肺损伤主要与肺血管内皮损伤及炎症反应、细胞凋亡及自噬致急性细胞和(或)器官损伤有关，故对其治疗主要是针对肺脏本身进行对症治疗，如机械通气、抗感染及液体管理和营养支持等治疗，但脓毒症病理涉及炎症、免疫、凝血等多个方面，治疗效果往往欠佳。因此，对脓毒症急性肺损伤的积极有效治疗仍是当前研究的热点。

中医学对于脓毒症及脓毒症急性肺损伤并无确切病名，根据疾病症状体征和疾病演变过程，脓毒症当归属于“温毒”“热病”等范畴，另《黄帝内经》载“今夫热病皆伤寒之类也”，故脓毒症也归属于“伤寒”，而脓毒症急性肺损伤为脓毒症所致合并症，根据其呼吸窘迫、顽固性低氧血症等临床症状表现将其归于“暴喘”“喘证”范畴。随着各医家对“温毒”“暴喘”病因病机的理论研究，普遍认为与毒热内蕴、正气不足、瘀血凝滞和腑气不通等有关[14]，笔者参考相关书籍与文献总结认为，脓毒症急性肺损伤主要病机为机体正气虚弱，气虚不足以行血，气血失运，脏腑失于濡养，而生内毒，致卫外力弱，便于外毒(如火热之邪气)侵入，而内毒外毒互生互存毒害机体，缠绵体内加剧耗伤正气，如《内经》载：“邪之所凑，其气必虚”。若不及时控制，久之毒邪入里化热，正气虚弱，驱散无力，使得毒邪内陷于里，造成卫气营血运行不畅，由毒致瘀，血流瘀阻，损伤络脉，如《瘟疫论》中云“凡大热病后，脉络之中必有推荡不尽之瘀血”。“肺为气之主，司呼吸，为华盖”，而痰瘀、瘀血、热毒内阻于肺，肺气壅滞，宣发肃降失职，发而致喘，也因此脓毒症急性肺损伤多见气虚血瘀证。《血症论》载：“凡血症，总以祛瘀为要。”指出活血祛瘀为之重要治疗手段，另根据脓毒症急性肺损伤病机特点，故治疗应遵循活血化瘀、补中益气、清热解毒、扶正祛邪等为治疗原则。相关研究表明[15-16]，血府逐瘀汤、桃红四物汤、当归补血汤等经方具有活血化瘀、补中益气等功效，可用于脓毒症等相关疾病治疗。化纤胶囊Ⅱ号方根据上述经方中常用药进行化裁拟定，主要具有益气活血解毒功效，方药中黄芪为君，补虚损、实卫气，以助气血运行，《本草衍义》载：“大补阳虚自汗”，可见黄芪可补气、固表；丹参弥补君药破血伤血的弊端、可生新血，具有活血调经，凉血消痈等功效。当归被称为“血家之圣药”，可补血、活血，兼治咳喘功效，与黄芪配伍为当归补血汤之意可治疗诸痛。川芎被称为“血中之气药”，助活血化瘀通经，与当归合用使祛瘀不伤正，二者清热活血。党参益气生津，助黄芪扶正而不助热，增强扶正固本之功效。丹参、当归、川芎、党参合用共为臣药，与黄芪同用使活血而无耗血之虑，共奏活血化瘀解毒之效；本方另佐以白术补气助血行，大黄清热解毒、化瘀通络，茯苓助白术利水，增加健脾之功，顾护脾胃，共养“后天之本”，熟地补血养阴、填精益髓；甘草祛痰止咳，既可主肌表之气又可理体内致和，性能能升亦可降，和中调药，为使药。纵观全方，诸药功效各一，合用标本兼治，攻补兼施，共奏益气活血、清热解毒之功效。本研究结果显示，两组临床总有效率比较，观察组高于对照组；治疗后，观察组中医症状积分、APACHEⅡ和mlIS评分均低于对照组；另外，观察组血气指标(PaO2、PaO2/FiO2)、呼吸功能指标改善均优于对照组，说明化纤胶囊Ⅱ号方可提高脓毒症急性肺损伤治疗效果，并可稳定病情，改善患者血气及呼吸指标。

血管内皮细胞包裹在血管内部，位于循环血液和周围组织之间，是血管内部的一层多功能细胞，同时也是病原体及其毒素的一个主要靶器官，为病原体侵入人体循环血液的第一道防线。血管内皮细胞可抑制血栓形成，调节血管紧张度，维持器官内环境稳定，发挥多项生理功能。在脓毒症病理过程中，炎症因子过多释放作用于血管内皮后可引起vWF、TM、ET-1水平释放增多，而vWF、TM、ET-1水平过多表达则会反作用于内皮细胞，从而使得血管内皮细胞间隔增大，增加血管通透性，致使物质透过增多，促进炎症介质释放，进一步扰乱炎症系统及凝血系统平衡，造成血管内皮细胞功能障碍，加剧患者病情，因此，对血管内皮细胞修复和保护有利于患者预后。研究表明[16]，vWF、TM、ET-1水平与患者病情程度、预后密切相关，其中vWF增多可促进血小板黏附及血栓形成，进一步对内皮细胞造成损伤；TM则是预测脓毒症发生弥散性血管内凝血的常用指标，可较好的反映血管内皮损伤严重程度；ET-1参与肾素血管紧张素系统的激活，促进血管平滑肌增殖，在血管内皮受损或受刺激后可增加释放，也为评价血管内皮细胞受损程度的重要指标[17]。另外脓毒症急性血管损伤可改变细胞之间的连接，大量的炎性递质可导致毛细血管内皮广泛损伤，增加血管通透性，致富含蛋白质的液体外渗，即诱发血管渗漏，使得患者出现低蛋白血症或低血压、水肿、急性肾衰竭等症状，也称毛细血管渗漏综合征。相关研究表明[18]，脓毒症患者毛细血管渗漏与高病死率密切相关，因此观测毛细血管渗漏程度对患者预后具有重要意义。毛细血管渗漏指数是一种评估毛细血管通透性的重要指标，可较好反应毛细血管渗漏程度，同时还可较好反映血管内皮损伤情况，对脓毒症及脓毒症合并症诊断及预后具有较高的评估价值。本研究结果显示，治疗后观察组血清vWF、TM、ET-1水平低于对照组，且观察组CLI低于对照组，说明化纤胶囊Ⅱ号方可修复和保护血管内皮细胞功能，降低毛细血管渗漏指数，利于患者预后。进一步分析为：方药中各中药成分可保护血管内皮，有抗血小板聚集及抗血栓形成之效，从而改善机体微循环，调整了机体功能紊乱，降低了毛细血管渗漏指数。如方药中黄芪富含黄芪多糖，现代药理表明[19]，黄芪多糖可保护血管内皮细胞，抑制炎症因子和抗氧化损伤；大黄富含大黄酸等大黄单体，现代药理表明[20]，大黄单体可通过PI3K/Akt途径抑制Rac1的活化,降低黏附连接蛋白的损伤，同时降低肌球蛋白轻链的磷酸化，调节内皮细胞通透性，从而保护血管内皮屏障；另外药理研究表明[21]，丹参中丹酚酸则能提高纤溶酶的生物活性，减少血小板聚集，同时其内在有效成分可减少炎症细胞因子表达，缓解肺部急性炎症；川芎含有川芎嗪、阿魏酸等多种化学成分，可作用于机体心脑、呼吸系统，扩张血管，抑制血小板凝集及平喘和保护心脑神经等作用[22]。结合各药物药理靶点，使得肺血管通透性大幅度降低，内皮细胞功能明显改善或修复，从而缓解毛细血管渗漏，降低毛细血管渗漏指数。

综上所述，化纤胶囊Ⅱ号方可提高脓毒症急性肺损伤治疗效果，并可稳定病情，改善患者血气及呼吸指标，修复和保护血管内皮细胞功能，降低毛细血管渗漏指数。然而因脓毒症急性肺损伤患者病情危重，对其预后判定应多指标联合更为准确，本研究未更多统计对其他实验室指标的影响，具有一定局限性，其次本研究选取样本均来自同一中心同时仅主要观察了脓毒症急性肺损伤患者疗效，未深入探讨其对脓毒症其他合并症的疗效，故日后应进一步结合现代科学技术手段进行深入观察，使中医治疗与现代医学更为精准结合，更好的发挥中医治疗优势。