母体多囊卵巢综合征对子代不同生长发育阶段影响的研究进展

康鹤遥，杨永秀，安静，邢义涓

(兰州大学第一临床医学院，兰州 730000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的妇科内分泌疾病，PCOS患者在月经异常的女性中占70%～80%，它对女性健康产生了各种不良影响，如月经失调、体内雄激素过量、心血管疾病发病率增加以及子宫内膜恶变风险增加等[1]，尤其严重损害了育龄期妇女的生育功能。然而，PCOS的危害不仅局限于患者本身，还使她们的子代在胎儿期、出生后生长发育各时期的健康状态受到损害，其机制也值得引起关注和探究。本文就相关问题的研究进展进行文献综述。

一、PCOS在围妊娠期的影响

(一)孕前影响

具有高雄激素水平的PCOS患者往往发生卵巢增大、多囊性卵巢和卵泡膜间质增生的病理性改变[2]。一项关于产前暴露于过量雄激素对子宫影响的研究发现高雄激素暴露使子宫表现出增生的形态：子宫总厚度和子宫内膜厚度增加、子宫腺体分布改变[3]。高雄激素还可诱导子宫发生氧化应激，高胰岛素也具有促炎作用[4]。卵巢和子宫的病理性变化增加了成功妊娠的难度。

(二)孕期子代经历的风险

1.胎盘形成受抑制：在各动物模型中均发现过量的雄激素会通过不同机制最终导致胎盘形成受抑制和胎儿生长受限。在模拟PCOS母亲产前子宫暴露于过量雄激素的动物模型中，观察到胎盘功能障碍、胎盘重量减轻、信号转导异常、转录激活因子蛋白表达增加[5]，这些改变可能导致关键的胎盘氨基酸转运蛋白的激活，加上胎盘血管病变[6]，共同组成了高雄激素暴露导致的胎盘病理性改变，进而导致流产等不良妊娠结局。在另一个产前雄激素过量暴露动物模型的子宫组织里发现了丰富表达的蛋白激酶B(AKT)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)[3]，AKT、ERK在细胞存活、细胞凋亡、细胞增殖等过程中起重要作用，它们过量表达可致胎盘绒毛滋养层细胞增殖受到抑制，并使其凋亡略有增强；研究人员也发现雄激素过量暴露的子宫组织里细胞周期抑制剂表达增加，胎盘组织里细胞增殖相关的基因表达显著降低[7]。

2.胎盘组织中神经营养因子下降：脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)能促进胎盘发育，足够的BDNF水平对妊娠的正常发展至关重要。PCOS女性妊娠期胎盘绒毛中BDNF蛋白、mRNA表达水平显著下降，这种变化与PCOS母亲分娩的新生儿脐带血中BDNF水平降低的改变相一致[7]。BDNF水平下降可能引起胎儿大脑发育异常，并增加胎儿患心血管疾病、新陈代谢综合征和神经发育障碍的风险[8]。

3.胎盘内分泌功能和营养转移功能受损：胎盘不仅供给胎儿发育所需要的所有营养物质，还分泌维持妊娠所需的关键激素。PCOS孕母胎盘中葡萄糖转运体1(GLUT1)、葡萄糖转运体3(GLUT3)表达下降，人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)分泌减少[7]。葡萄糖转运是胎盘营养物质转运的主要组成部分，关键激素缺乏及营养物质转运异常将直接导致胎儿生长受限及发育异常。

4.孕母PCOS状态损害胎儿保护机制：有研究证实孕期性激素结合蛋白和胎盘芳香化酶的增加可防止母体雄激素水平过高，为胎儿提供一定程度的保护，而这种保护机制在PCOS孕母体内可能受到损害，并造成胎儿生长发育异常[9]。也有研究指出母体PCOS状态与胎儿生长受限没有明显的相关性[10]。不同研究结论可能受到诸多因素的影响，尚需更多的研究澄清。

(三)不良妊娠结局

Hart[11]观察到PCOS孕母流产的风险更高，她们的流产住院率是非PCOS孕母的2倍；另一些报道则称二者之间并无强的关联性[10，12]。一个基于大量样本的人口分析[13]发现，PCOS孕母更易发生胎膜早破、胎盘早剥，手术分娩率更高，且更易发生母体感染。还需注意的是，一部分PCOS妇女需要诱导排卵才能受孕，促排卵是多胎妊娠的主要原因之一，这部分孕母发生与多胎妊娠相关的不良妊娠结局的风险则更高[14]。

二、PCOS妇女新生儿并发症和异常生理状态

PCOS女性的后代患先天性疾病的风险增加，其中先天性心血管疾病(先心病)和泌尿生殖系统畸形较为常见[15]。一项关于母亲PCOS和新生儿先心病之间关系的研究发现母亲PCOS与子代某些特殊类型先心病的发生有关，与房间隔缺损[PR=1.52，95%CI(1.13，2.04)]、异常肺静脉回流[PR=3.32，95%CI(1.22，9.05)]之间的联系尤其显著[16]，但与其它类型先心病可能无关；其原因包括母亲糖尿病、母亲肥胖、辅助生殖技术等，PCOS患者本身的低生育力也与子代出生缺陷的发病率增加有关[15]。

通过测定PCOS妇女和正常妇女的新生儿在出生时脐动/静脉中血清抗苗勒管激素(AMH)水平与睾酮水平，发现PCOS妇女的子代在出生时已经有较高的AMH水平和睾酮水平[17]。AMH水平增高提示子代在生长发育过程中可能发生性发育异常，如两性畸形等[18]。

PCOS母亲的女性婴儿的杜波维兹评分里总分和行为分量表得分显著较低[7]，表明PCOS母亲的子代在出生时可能已经存在某些先天性器质性疾病、内分泌异常甚至精神异常，并且与女性子代联系更为密切。

三、孕期PCOS状态对子代出生后各生长发育期的影响

1.子代肥胖风险：在一项大型前瞻性队列研究[19]中，对4 098名母亲的4 949名子代的生长指标进行了分析后发现，PCOS女性的子代在3岁时的体重、身高、体质量指数(BMI)与正常女性的子代相比均无显著性差异。然而，一项多变量线性回归分析结果提示，PCOS患者孕前BMI与子代6～8岁时的BMI呈显著正相关关系[20]；在一个大鼠模型中也发现胎儿期暴露于大量雄激素的子代大鼠成年后体重明显增加[21]。这些研究提示随着子代年龄增长，母体孕期PCOS状态对子代产生着越来越明显的体重增加效应。

部分PCOS患者孕期使用了二甲双胍，有研究发现她们的子代在4岁时均有较高的体重，且超重和肥胖的比例更高[22]。除了母体PCOS状态的影响之外，可能的原因包括二甲双胍对宫内环境的影响、二甲双胍相关的内分泌异常以及二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链对子代的直接影响[23]。

2.子代内分泌特点：母体PCOS状态不仅通过改变宫内环境使子代在胎儿期就表现出内分泌异常，也持续损害子代出生后各生长发育期的内分泌健康。在绵羊PCOS模型中发现胎儿期暴露于过量雄激素的雌性子代(暴露组)，其胰岛素敏感性低于未暴露组绵羊的雌性子代(对照组)，且这种较低的胰岛素敏感性存在于整个生育期[24]，持续的胰岛素代谢紊乱将进一步造成血糖代谢紊乱。Jackson等[25]发现妊娠期母羊暴露于高雄激素会使胎儿胰腺β细胞凋亡增加，并使雌性子代在成年前表现出β细胞大小显著增加、胰岛中β细胞比例增加及胰岛素分泌增加的特点。这种胰腺β细胞的代偿性增加可能是为了克服胰岛素抵抗，若成年后出现胰岛素抵抗，则表明发挥过代偿作用的β细胞正在走向衰竭[25]。考虑到一部分PCOS妇女孕期使用了二甲双胍，追踪她们的子代发现这些儿童在8岁时已经有了较高的血糖水平[26]。

总之，无论孕期是否使用调节胰岛素抵抗的药物，与总体研究人群相比，PCOS女性的子代更易发生胰岛素和血糖代谢的紊乱。

3.子代心血管疾病风险：PCOS通过多种机制影响着子代的心脏健康，使其表现出不同程度的心血管系统异常。Manti等[27]发现，胎儿期暴露于过量雄激素可导致雌性子代小鼠长期处于心脏重塑的状态，进而导致左心室肥厚；参与心肌肥大的关键基因新候选肿瘤抑制基因SLC8A2在这些子代中表达上调，还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的活性下调。在产前雄激素过量暴露的模型中，研究人员发现过量的雄激素会通过增加收缩压和舒张压以及降低心率对心血管功能产生负面影响，也发现肠道微生物区系的改变(与类固醇激素、不饱和短链脂肪酸合成相关的细菌分度增加)会影响大鼠的血压和心脏代谢功能[21]。

Schmidt等[16]研究表明，PCOS母亲的子代体内甘油三酯浓度显著增加，且在女性子代中更明显；参与脂肪酸代谢和甘油三酯水解的胆固醇调节原件结合蛋白1(SREBP1)和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的表达也发生了变化，脂质代谢异常将增加子代心血管疾病的患病风险。在模拟PCOS高雄激素水平的小鼠模型[28]中发现抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在血液、肝脏和卵巢中的异常高表达可能通过影响脂质代谢和卵巢功能参与PCOS的发病过程，而抑制PCSK9能部分逆转PCOS的病理进程。

4.子代精神疾病的风险：Chen等[29]研究了既往无精神病史PCOS妇女所分娩第一个子代的精神状况，发现母亲PCOS状态与子代精神疾病的发生相关，包括睡眠障碍、注意力缺陷、多动障碍、抽动障碍、智力残疾、自闭症谱系障碍、精神情绪障碍以及其它行为情绪障碍，且精神疾病的发生在子代中没有显著的性别差异；母亲BMI分层分析显示，重度肥胖PCOS母亲的子女患精神障碍的风险比正常体重PCOS母亲的子女高；排除围产期并发症的影响，与非PCOS母亲的子代相比，PCOS母亲的子代患精神疾病的风险仍然增加。在啮齿动物模型[30]中发现母体妊娠晚期暴露于雄激素会增加雌性子代的焦虑样行为，而雄性子代的焦虑样行为较少，这可能归因于性别间杏仁核中激素受体的表达不同。

BDNF和神经生长因子(nerve growth factor，NGF)作为人体内重要的神经营养因子，对大脑发育至关重要，二者缺乏将导致广泛的神经及行为障碍[31]。如前所述，BDNF mRNA水平在PCOS母体胎盘绒毛中显著降低，研究也发现胎儿脐带血中NGF水平有所下降[7]，这对子代的神经发育和行为活动有长期负面影响；还有研究发现PCOS母亲的女性子代在青春期时海马区和下丘脑区神经元通路发生了明显的变化[31]。不可忽视的是PCOS女性自身的精神疾病发病率就高于正常妇女，且这些精神障碍表现为中度到高度可遗传[32]，在分析母体PCOS和子代精神障碍之间的联系时可能会受到遗传因素的干扰。此外，与母亲PCOS相关的家庭、社会因素(如获得医疗保健、寻求医疗保健的行为)也可能影响其子代是否会主动接受精神疾病相关的诊断。所以，需要进一步的研究将产前雄激素暴露对子代的影响从一些混杂因素(即遗传和/或环境因素)中分离出来。

5.子代具有PCOS的表型倾向及生殖系统异常：PCOS母亲的女性子代宫内发育期间暴露于雄激素会导致青春期和成年期的生殖障碍、月经不规则或无月经周期、卵泡发育异常，并使子宫对生育相关关键激素的反应减弱[33]。通过增加怀孕小鼠体内AMH水平模拟PCOS孕妇高AMH状态，发现怀孕小鼠体内神经内分泌驱动的睾酮水平过高、胎盘中睾酮向雌二醇的代谢减弱，导致雌性胎儿雄性化，成年后表现出类似PCOS的生殖和神经内分泌表型[34]；在绵羊中进行产前雄激素暴露的实验也发现实验组中雌性子代绵羊的卵巢形态改变，并在成年后发生排卵异常[35]。

炎症已被证实与PCOS的发生相关，在高雄激素诱导的大鼠PCOS模型中，实验组大鼠的卵巢中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-18(IL-18)的表达显著高于对照组[36]；Notch信号通路在卵泡生长中起重要作用，HEY2基因是参与Notch信号传导的关键基因，其在产前雄激素暴露的雌性子代的卵巢中表达减少，这或与雌性子代发生排卵减少或无排卵相关[37]。

以上这些通路和代谢过程的异常使子代在成年后表现出PCOS相关的生殖功能障碍和病理性发展[35]。进一步研究母体PCOS对雄性子代生殖功能的影响，大鼠PCOS模型中雄性子代在生命早期就存在生殖细胞数量减少的现象，成年后精子数量和射精量减少，这可能是由胰岛素抵抗、高脂血症引起的[38]。

PCOS不仅关系到母体能否成功孕育子代，且持续影响子代从胎儿期到出生后生长发育各阶段的健康状态。虽然PCOS孕母的女性子代发生生殖功能异常、精神障碍的风险明显高于男性子代，但男性子代在这些方面的风险也同样值得关注。追踪其机制，巴克假说提出儿童的健康状态和发育情况直接受到胎儿期子宫内环境的影响[39]；产前高雄激素暴露、炎症反应扮演了主要角色；基因水平的改变[37]和遗传因素[15]也可能是造成长期并发症的重要原因。但不排除一些因认知有限而未加以研究和验证的机制存在，因此需要在这个方向上进行更多的临床研究和实验设计。综合系统地分析这些具有临床指导意义的研究后，我们认为临床工作不仅要关注PCOS作为生殖内分泌疾病对母体产生的各种有害影响，更要眼光长远地预见其子代在生长发育过程中可能经历的各种风险。加强对PCOS妇女的管理和治疗是第一步，其次还应对她们的子代进行早期监测，必要时给予有效干预。当然，这很大程度依赖于我们临床医生全面的健康建议、知识普及和公众健康意识的进步。