低分子肝素与常规西药治疗先兆流产有效性和安全性的Meta分析

王璐，夏军龙*，张毅

(1.陕西省核工业二一五医院，咸阳 712046；2.西安理工大学校医院，西安 710048)

先兆流产，是指妊娠28周以前出现的阴道少量出血，常伴有腹痛或下腹痛[1]。盆腔检查子宫大小与孕周相符，胎膜完整，宫口未开，无妊娠物排出。若症状加重，可能发展为妊娠终止[2-5]。低分子肝素是一种广泛应用的抗凝剂，以其高生物利用，无需实验室监测，不会引发严重出血等优点，在妊娠合并抗磷脂综合征、胎儿生长受限等方面有较好的效果。目前在我国已有将其应用于先兆流产治疗的报道，但例数较少。本研究通过检阅低分子肝素与其他西药治疗先兆流产的临床对照文献[6-22]，对符合标准的纳入文献进行 Meta 分析，对其疗效和安全性进行客观系统地评价，现将结果报告如下。

资料与方法

一、文献检索及文献纳入/排除标准

全面检索中国知网、万方数据库、维普数据库以及PubMed数据库，检索时间为建库至2020年3月。中文检索词包括低分子肝素或低分子肝素钠或低分子肝素钙和先兆流产或流产或先兆性流产；英文文献检索词设定为：low molecular weight heparin OR low molecular weight heparin sodium OR low molecular heparin calcium AND threatened abortion OR abortion OR threatened abortion。

纳入标准：(1)文献类型属于随机对照试验；(2)研究对象是结合临床检查诊断为先兆流产患者；(3)干预措施中，对照组采用常规西药治疗，治疗组采用低分子肝素联合常规西药治疗；(4)结局指标包括低分子肝素对于先兆流产的治愈率、血小板计数、纤维蛋白原、D-二聚体水平和不良反应发生情况，以上任意一条符合即可纳入。

排除标准：(1)动物实验、综述、重复文献等；(2)非先兆流产患者；(3)数据不完整；(4)入选文献的基线资料不相似。

图1 文献检索流程及结果

二、研究方法

采用 Cochrane 评估偏倚风险工具进行文献质量评价。Cochrane 评估偏倚风险工具包括随机分组、方案隐匿、盲法、选择性报告研究结果、其它偏倚来源。针对每一项研究结果，对此6项内容每一方面的偏倚风险均有“高”、“不清楚”、“低”3 个等级，如遇分歧交由第三方裁定。

三、统计学分析

采用Rev Man 5.3 软件进行Meta分析，二分类变量用比值比(OR) 表示，连续型变量用权重的均差(SMD)表示，两者均用95%的可信区间(CI) 表达。Q检验分析异质性，若各研究间的异质性较小(P>0.10，且I2<50%)，使用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性(P≤0.10，或I2≥50%)，使用随机效应模型进行 Meta 分析。采用漏斗图展示潜在的发表偏倚，图形呈对称的倒漏斗状提示发表无偏倚。敏感性分析通过逐一排除法进行，以评价结果的稳定性和可靠性。

结 果

一、纳入研究特点

本文最终纳入随机对照试验文献17 篇[6-22]，均为中文文献，涉及患者1 839例，其中治疗组915例，对照组924例。所有患者均符合先兆流产的诊断标准并被诊断为先兆流产，对照组为常规西药治疗，治疗组为低分子肝素联合常规西药治疗，用药疗程5～35 d。文献基本信息见表1。

表1 纳入研究特征表

二、偏倚风险

纳入随机对照实验17篇，其中5篇[9，11，15，19，22]采用了正确的随机数字表法，故此5篇文献因随机分配方法产生的偏倚风险为“低风险”；其余12篇仅提到随机或未提及具体的分配方法，故此12篇文献因随机分配方法产生的偏倚风险为“不清楚”。17篇文献均未提及分配隐藏和盲法，因此选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚皆均为“不清楚”。17篇文献均未出现数据缺失，因此结果数据的完整性评价为“低风险”；其他偏倚方面，17 项研究均被评价为“不清楚(图2)。

图2 偏倚风险图

三、Meta分析结果

1.总有效率：共纳入12项研究，共1 235例患者，各研究间无明显异质性(P=0.94，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，低分子肝素联合常规西药治疗先兆流产的总有效率高于常规西药治疗，其差异具有统计学意义[OR=4.00，95%CI(2.74，5.85)，P<0.001](图3)。

图3 低分子肝素联合常规西药与常规西药治疗先兆流产总有效率比较

2.不良反应：共纳入10项研究，共1 209例患者，各研究间无明显异质性(P=0.65，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，低分子肝素联合常规西药治疗先兆流产的不良反应发生率低于常规西药治疗，其差异具有统计学意义[OR=0.46，95%CI(0.30，0.71)，P<0.001](图4)。

图4 低分子肝素联合常规西药与常规西药治疗先兆流产不良反应发生率比较

3.血小板水平：共纳入3项研究[7，9，18]，各研究间无明显异质性(P=0.99，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，低分子肝素联合常规西药可显著降低先兆流产患者血小板水平[MD=-15.71，95%CI(-22.17，-9.26)，P<0.001](图5)。

图5 低分子肝素联合常规西药与常规西药治疗先兆流产血小板水平比较

4.纤维蛋白原水平：共纳入3项研究[13，17-18]，各研究间存在明显异质性(P<0.001，I2=99%)采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，低分子肝素联合常规西药可显著降低先兆流产患者纤维蛋白原水平[MD=-0.11，95%CI(-0.38，-0.16)，P<0.001](图6)。

图6 低分子肝素联合常规西药与常规西药治疗先兆流产纤维蛋白原水平比较

5.D-二聚体水平：共纳入3项研究[7，9，18]，各研究间无明显异质性(P=0.40，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，低分子肝素联合常规西药可显著降低先兆流产患者D-二聚体水平[MD=-0.25，95%CI(-0.31，-0.20)，P<0.001](图7)。

图7 低分子肝素联合常规西药与常规西药治疗先兆流产D-二聚体水平比较

四、发表偏倚分析

以总有效率的结局指标做漏斗图，发现图有缺口且不对称，可能由于纳入的文献均为中文研究，结果均为阳性存在发表偏倚，或因纳入的研究方法学质量参差不齐，因此可能存在发表偏倚(图8)。

图8 总有效率漏斗图

讨 论

先兆流产在临床上的发病率达15%，且大部分为早期流产，血液高凝状态是导致先兆流产的重要因素之一。血浆粘滞度升高可使机体内血小板快速聚集，血小板数量增加，从而加速血栓形成，纤维蛋白原和活化因子在纤溶酶作用下水解产生D-二聚体，从而导致机体处于高凝状态并继发纤溶亢进状态，凝血纤溶的失衡可导致胎盘缺血，子宫胎盘血栓形成，从而引发流产[23-25]。因此，通过抗凝治疗，改善凝血功能，可提高先兆流产的治疗效果，从而改善妊娠结局，缓解患者病痛。

低分子肝素作为一种抗凝剂，一方面能使机体抗凝血酶Ⅲ活性增强，减小胎盘局部血管阻力，降低血液黏度，从而改善血液高凝状态；另一方面，低分子肝素还可阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，增强胎盘血液灌注，改善先兆流产患者宫腔血液循环状况，最终达到促进胚胎生长发育的作用[26-27]。血浆纤维蛋白原是凝血系统中的中心蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子，其水平高低可以体现机体内的凝血状态。D-二聚体为交联纤维蛋白经纤溶酶水解后的一种特异性降解产物，其在机体水平升高则提示体内纤维蛋白溶解活性增强[28-29]，目前已用于多种血栓性疾病的辅助诊断，D-二聚体血浆中水平增高说明存在继发性纤溶过程。在先兆流产患者中，存在一组异源性的自身抗体—抗心磷脂抗体，这些抗体可以介导激活血液高凝状态，形成多发性胎盘血栓和螺旋动脉血管病变[30]。本研究Meta结果提示，降低血小板水平可以治疗先兆流产。血小板虽然也能反映机体高凝状态，但影响因素较多，不及D-二聚体敏感[31]。

本研究通过Meta分析对17篇治疗先兆流产的研究数据进行了合并和定量分析，结果显示，低分子肝素联合常规西药治疗先兆流产的总有效率优于单纯西药治疗先兆流产。不良反应方面，低分子肝素联合常规西药治疗先兆流产不良反应发生率显著低于单纯西药治疗组；且低分子肝素联合常规西药可显著降低先兆流产患者血小板、纤维蛋白原、D-二聚体水平。低分子肝素联合常规西药治疗先兆流产的疗效和安全性的系统评价具有一定临床参考性，但是由于纳入文献均为中文文献，文献质量不高、纳入文献样本量较小，存在一定的选择偏倚，上述结论尚需开展更多研究予以充分证实。