血清缓激肽、VEGF及FSH在宫颈癌与宫颈上皮内瘤变患者中的临床检查意义

岳雪梅 胡彩云

(1.西安国际医学中心医院检验中心，陕西 西安 710100；2.陕西省宁强县中医医院妇产科，陕西 宁强 724400)

宫颈上皮内瘤变(CIN)为宫颈癌的癌前病变，约15%的CIN会发展为宫颈癌[1]。血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管生成因子，在肿瘤血管形成的复杂机制中起着重要作用，被认为是最具前景的癌症标志物之一[2]。缓激肽(BK)是激肽激酶系统产生的一种活性肽，近年研究[3]表明，BK参与了癌细胞增殖与血管生成的调控。卵泡刺激素(FSH)是一种垂体糖蛋白激素，在控制颗粒细胞中孕酮的合成起重要作用。目前，BK和FSH在宫颈癌变中的作用均不得而知[4]。为此，本研究检测了CIN和宫颈癌患者血清中VEGF、BK、FSH的表达水平，以分析 VEGF、BK、FSH是否与宫颈癌变有关，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月至2021年5月收治的宫颈病变患者60例，年龄25～67岁，平均(46.57±8.11)岁，均经病理学或细胞学明确诊断。包括CIN患者30例与宫颈癌患者30例，CIN组中CINⅡ13例，CINⅢ组17例。宫颈癌组中临床分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期19例；病理类型：鳞癌21例，腺癌9例；病理分级低分化10例，中高分化20例；淋巴结转移18例。同时选择同期子宫肌瘤30例作为对照组，年龄28～63岁，平均(45.92±9.17)岁。纳入标准：无合并其它恶性肿瘤、无放化疗史以及无妇科手术史，排除临床资料不齐全者。

1.2方法 收集整理患者的一般资料，包括年龄、初潮年龄、生育情况、吸烟史、家族史等。所有患者均采用PCR法行人乳头瘤病毒(HPV)检测，使用GeneAmp9700PCR基因扩增仪(美国ABI公司)及人HPV基因分型检测试剂盒(深圳亚能生物技术有限公司)，可测定高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)与低危型HPV(6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54)的DNA。同时抽取静脉外周血5 mL，离心获取血清，检测性激素、BK、VEGF水平。其中雌激素(E2)、FSH的检测采用放射免疫法，使用AU5800 全自动生化分析仪(德国贝克曼库尔特公司) 及配套试剂盒。抗苗勒管激素(AMH ) 、BK、VEGF的检测采用酶联免疫吸附试验(ELISE)，使用 BIO-RAD-680全自动酶标仪(美国 Thermo 公司)及配套试剂盒。严格按照试剂盒进行操作。

2 结 果

2.1各组患者一般资料及临床资料比较 CIN组、宫颈癌组、对照组之间的BK、VEGF、FSH水平比较有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组患者一般资料及临床资料比较

2.2CIN各亚组和宫颈癌BK、VEGF、FSH水平比较 宫颈癌组BK水平明显高于CINⅡ组(P<0.05)；CINⅢ组和宫颈癌组VEGF水平明显高于CINⅡ组(P<0.05)，同时宫颈癌组VEGF水平明显高于CINⅢ组(P<0.05)；宫颈癌组FSH水平明显高于CINⅡ组和CINⅢ组(P<0.05)。见表2。

表2 CIN各亚组和宫颈癌BK、VEGF、FSH水平比较

2.3BK、VEGF、FSH与高危型HPV感染的关系 CIN和宫颈癌组中共45例高危型HPV阳性，15例高危型HPV阴性，阳性组与阴性组BK、VEGF、FSH水平比较无统计学意义(t=0.763、0.955、0.389，P>0.05)。见表3。

表3 BK、VEGF、FSH与高危型HPV感染的关系

2.4BK、VEGF、FSH与宫颈癌临床病理特征的关系 BK在宫颈癌不同临床分期、病理类型、病理分级以及有无淋巴结转移中的表达水平均无统计学意义(t=1.748、0.255、0.562、2.014，P>0.05)；VEGF在Ⅲ～Ⅳ期中的表达水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期(t=3.568，P<0.05)，在不同病理类型、病理分级以及有无淋巴结转移中的表达水平均无统计学意义(t=1.914、1.786、2.924，P>0.05)；FSH在鳞癌中的表达水平明显高于腺癌(t=3.551，P<0.05)，在不同临床分期、病理分级以及有无淋巴结转移中的表达水平均无统计学意义(t=1.824、1.797、1.931，P>0.05)。见表4。

表4 BK、VEGF、FSH与宫颈癌临床病理特征的关系

2.5相关性分析 BK、VEGF、FSH水平两两之间均无相关性(P>0.05)。

2.6BK、VEGF、FSH对宫颈癌的预测效能 以误诊率(1-特异度)为横坐标，以各指标的敏感度为纵坐标，绘制ROC图，BK的曲线下面积(AUC)为0.611(95CI：0.548～0.918)，敏感度、特异度分别为59.2%、44.3%。VEGF的AUC为0.829(95CI：0.657～1.081)，敏感度、特异度分别为81.9%、74.6%。FSH的AUC为0.636(95CI：0.505～1.014)，敏感度、特异度分别为63.9%、66.1%。

3 讨 论

新生血管的生成是肿瘤发生发展的必要条件。VEGF家族是恶性肿瘤发生过程中与血管生成相关的重要信号通路之一。本文结果显示，从CIN至宫颈癌，血清VEGF水平明显升高，且与宫颈癌的临床分期相关。HPV感染与生殖道良恶性病变的关系已被明确证实，VEGF的表达似乎也与HPV感染有关。研究[5]表明，HPV肿瘤蛋白E6和E7是致癌细胞转化的关键，E6可介导肿瘤抑制因子p53的降解，HPV 18 E6肿瘤蛋白可通过独立的p53机制诱导VEGF-121转录。本文结果显示，无论有无高危型HPV感染，其血清VEGF水平无明显差异，未见高危型HPV感染对血清VEGF水平存在影响。

BK是由9个氨基酸组成的多肽，是激肽群中最重要的成员。有研究表明BK是肿瘤生长的多能效因子，可能通过MAPK、PKC、NF -κB、ERK等信号通路参与肿瘤的发生。在宫颈癌中，BK可能通过STAT3信号通路促进肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭[6]。本文结果显示，健康者、CIN及宫颈癌患者的血清BK水平有差异，但与宫颈癌临床病理特征无关。BK可通过刺激基质金属蛋白酶的生成而促进肿瘤的迁移和侵袭，同时还可通过刺激VEGF的释放促进肿瘤的新生血管。本文结果中未见血清BK与VEGF具有相关性(P>0.05)。BK与HPV之间的关系尚无报道，本文结果中高危型HPV感染对血清BK水平无影响。以上提示尚无足够的证据能够证明BK与宫颈癌有关，也只能推测BK可能参与了宫颈癌变过程。FSH在卵泡生长和卵巢类固醇生成过程中发挥重要作用，可特异性结合其高亲和力细胞结合受体(FSHR)，通过激活G蛋白、腺苷酸环化酶和蛋白激酶A等途径上调雌激素生物合成相关基因的表达[7]。本文结果显示，与健康组和CIN组相比，宫颈癌组的FSH水平显著升高。尽管宫颈癌患者的FSH水平升高，但基本在正常范围内，而且与宫颈癌临床病理特征及HPV感染的相关性弱，所以尚无法有力地证明FSH水平升高对宫颈癌的发生具有促进作用，只限于推测。通过绘制ROC分析，通常认为AUC>0.7可判断为可靠性强，三个指标中，只有VEGF的AUC达到了0.829，BK和FSH的AUC均<0.7，提示BK和FSH对宫颈癌的预测效能一般，而VEGF则对宫颈癌具有较强的预测效能。

综上所述，血清VEGF升高与宫颈癌的发生密切有关，可作为宫颈癌早期预测、诊断及临床评估的标志物，而BK和FSH与宫颈癌的关系尚需进一步研究。