TyG 指数及改良TyG 指数预测普通成年人NAFLD 患病风险的价值

曾冠男 卢世云 施冰

NAFLD 是慢性肝病的最主要原因,其全球患病率约为29.8%［1］,由NAFLD 引起的终末期肝病已成为肝移植的第二大适应证［2］,疾病负担呈指数增长［3］,给公共卫生带来极大的挑战。因此通过简单有效的筛查方法及早识别和管理NAFLD 人群非常重要。NAFLD与代谢综合征(MetS)密切相关,脂肪肝会过量产生MetS 的两个关键成分葡萄糖和TG,同时NAFLD 又是MetS 的肝脏表现［4］。NAFLD 发病机制的知识仍然不完整,“多重打击”假说认为多重损伤共同作用于遗传易感者以诱发NAFLD,其中胰岛素抵抗(IR)是NAFLD发病机制的重要环节［5］。TyG 指数是基于空腹TG 和FPG 水平计算所得生化标志物,TyG 指数被认为是IR简单易得且有用的替代生物标志物［6］。结合肥胖指数(BMI、WC、WHtR) 的改良TyG 指 数(TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR)被报道在IR 预测方面优于单独的TyG 指数［7］。基于NAFLD 和IR 的关联,最近有研究表明TyG 可有效识别有NAFLD 风险的个体［8］。肥胖在NAFLD 的发病机制中起着至关重要的作用［9,10］。本研究旨在比较TyG 指数和改良TyG 指数在普通成年人中识别NAFLD 风险个体的有用性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017～2018 年NHANES 汇总的数据进行横断面研究,NHANES 已获得美国国家卫生统计中心(NCHS)伦理审查委员会(ERB)批准,所有参与者都提供了书面知情同意。共有5569 名成年人(年龄≥20 岁)参与调查,排除病毒性肝炎证据的参与者82 例：乙型肝炎病毒(HBV)感染通过表面抗原阳性表明,丙型肝炎病毒(HCV)感染通过丙型肝炎抗体阳性表明；根据美国国家酒精滥用和酗酒研究所设定的定义排除过度饮酒者717 例：女性≥3 标准杯/d,男性≥4 标准杯/d,酗酒(2 h 内,女性≥4 标准杯或男性≥5 标准杯)≥5 d/个月；排除使用治疗糖尿病或血脂异常药物者1440 例；排除未完成肝脏超声瞬时弹性成像(LUTE)或LUTE 数据不完整者660 例；排除缺乏FPG 及血脂数据者1434 例；最终纳入1236 例参与者。筛选流程见图1。根据是否发生NAFLD 将参与者分为NAFLD 组(467 例)和非NAFLD 组(769 例)。

图1 筛选流程

1.2 NAFLD 的定义 通过配备M 型和XL 型探头的FibroScan® 502 V2 Touch测量CAP作为肝脏脂肪变性的指标。基于近期一项具有里程碑意义的研究［11］,NAFLD 定义为CAP≥274 dB/m,同时排除HBV 或HCV感染者及过度饮酒者。此外,考虑到在不同的研究中使用了不同的CAP 截止值［12］,本研究使用不同的CAP 截止值(248、294、302 dB/m)来定义 NAFLD 与274 dB/m 为截止值的结果进行敏感性分析。

1.3 TyG 指数及改良TyG 指数的计算公式 本研究纳入了参与者的空腹TG 和FPG,以及体重、身高和WC。根据文献报道,分别计算TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR［7］,具体计算公式如下。

1.4 其他人口学资料 收集参与者性别、年龄、吸烟、肥胖状况信息。根据NCHS 分类,吸烟＜100 支者被定义为从不吸烟者；吸烟＞100 支但在调查时未吸烟者被定义为曾经吸烟者；吸烟＞100 支且在调查时仍吸烟者定义为当前吸烟者。根据世界卫生组织(WHO)的标准,BMI≥30 kg/m2定义为肥胖。

1.5 观察指标 比较两组的临床特征和生化特征,评估TyG 指数及改良TyG 指数在预测NAFLD 中的准确性和阈值,并分析其敏感性。

1.6 统计学方法 使用Empower(R)3.0 版和R 语言4.13 版进行统计分析,采用survey 软件包进行复杂抽样调查数据分析,采用pROC 软件包进行ROC 曲线分析。按照NHANES 分析指南,连续变量以均数±标准差()表示,使用复杂调查样本的t检验；分类变量以率(%)表示,使用Rao&Scott's 二阶修正的χ2检验；为了评估最佳截止点,进行ROC 曲线分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的临床特征和生化特征比较 本研究共纳入1236 例参与者,约35.2%的参与者患有NAFLD［95%CI=(32.1%,38.4%)］。两组性别和吸烟情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)；NAFLD 组的年龄、肥胖占比、空腹TG、FPG、ALT、AST、尿酸、BMI、WC、WHtR、TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR 均 高于非NAFLD 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组的临床特征和生化特征比较［n(%),］

表1 两组的临床特征和生化特征比较［n(%),］

注：除性别、吸烟外,两组其他指标比较,P＜0.05

2.2 评估TyG 指数及改良TyG 指数在预测NAFLD中的准确性和阈值 TyG 指数预测NAFLD 的准确性较差,改良TyG 指数预测NAFLD 的准确性明显提高。根据ROC 曲线分析,TyG-WC 的AUC(0.811) 最大,95%CI=(0.786,0.835),敏感性为0.787,特异性为0.700,最佳阈值为822.376；其次是TyG-WHtR［AUC 为0.801,95%CI=(0.776,0.826),敏感性为0.778,特异性为0.704,最佳阈值为4.974］和TyG-BMI［AUC 为0.791,95%CI=(0.776,0.816),敏感性为0.809,特异性为0.653,最佳阈值为232.102］。在亚组分析中,改良TyG 指数预测NAFLD 的准确性也均优于TyG 指数。见表2,表3。

表2 TyG 指数及改良TyG 指数预测NAFLD 的AUC

表3 TyG 指数及改良TyG 指数预测NAFLD 的最佳阈值、特异性、敏感性

2.3 敏感性分析 在敏感性分析中,不管CAP 采用何截止值,改良TyG 指数预测NAFLD 的准确性均优于TyG 指数。见图2,图3,图4,图5。

图2 CAP≥274 dB/m 为截止值所定义的NAFLD 的ROC 曲线

图3 CAP≥248 dB/m 为截止值所定义的NAFLD 的ROC 曲线

图4 CAP≥294 dB/m 为截止值所定义的NAFLD 的ROC 曲线

图5 CAP≥302 dB/m 为截止值所定义的NAFLD 的ROC 曲线

3 讨论

随着NAFLD 相关的肝硬化和肝癌的患病率不断增加,NAFLD 的临床和经济负担变得巨大［3］。肝活检是对NAFLD 进行诊断的金标准,但这种方法具有侵入性、成本高,对于NAFLD 流行病学调查的开展是不切实际的。已经开发了许多早期检测NAFLD 的非侵入性预测模型,如脂肪测试(steato test)、脂肪肝指数(FLI)、肝脂肪变性指数(HSI)、脂质积聚产物(LAP)［13］。然而,这些评分在临床实践中并未获得太大的普及,因为计算复杂或成本高昂。因此,需要开发易于测量、具有成本效益且切实可行的NAFLD 筛查方法。TyG 指数首先由Simental-Mendía 等［14］开发,被认为是衡量IR 的新的替代指标,而改良TyG 指数能更好地反映IR的状态［6,7］。随后有研究证实了TyG 指数在健康人群NAFLD 筛查中的有用性［8］。TyG 指数的预测能力可以通过TG 和FPG 在IR 中的不利影响来解释［15］,而IR在NAFLD 的发展中起着关键作用［5］,另一种可能的解释是NAFLD 的脂毒性和糖毒性的分子机制［16］。

NAFLD 与肥胖之间的关联已知［9,10］,脂肪组织通过脂联素、瘦素等脂肪因子谱的失平衡介导NAFLD的代谢炎症［17］。BMI、WC、WHtR 是临床上常用于评价肥胖的人体测量指标,其也是NAFLD 风险的有效预测因子［18］。有学者提出,与单纯TyG 指数相比,TyG 和肥胖指数相结合的改良TyG 指数可能是更强烈的NAFLD 预测因子。早前有研究显示TyG-BMI 在识别非肥胖NAFLD 患者方面优于TyG［19］,但研究对象仅包括非肥胖人群,因此该结论不能推广到其他人群,另外未评估TyG-WC、TyG-WHtR 在识别NAFLD 方面的有效性。近期一项来自伊朗针对184 名成年人进行的研究中,结果表明TyG 及TyG-BMI、TyG-WC 与NAFLD 之间存在显著联系,其中TyG-WC 是一个更好的指标。然而,他们的研究只包括无糖尿病超重/肥胖参与者,且数量相当少［20］。韩国一项在健康受试者中进行的研究显示TyG-WC 在识别成年人NAFLD 方面优于TyG-BMI、TyG［21］,但比较指标不包括TyGWHtR。另一项使用日本普通人群健康体检数据的研究结果显示,TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR 是一般人群NAFLD风险筛查的最佳选择［22］,与本研究结果一致。不同的是他们的研究结果显示TyG-BMI 的AUC 最大,其次是TyG-WC、TyG-WHtR。这可能是因为与本研究参与者的种族差异和代谢状况不同所导致。本研究发现TyG-WC 具有最高的AUC,其次是TyG-WHtR。有研究发现体脂分布比全身脂肪量更重要,内脏肥胖是NAFLD 的更好预测指标［9］,而WC 和WHtR 是内脏肥胖的常用指标。可以解释,与TyG-BMI 相比,TyGWC、TyG-WHtR 在预测NAFLD 中显示出更好的判别能力。

本研究有以下几个优势：①本研究全面比较了TyG 指数和改良TyG 指数在预测普通成年人NAFLD中的价值,研究人群包括非肥胖、超重和肥胖人群,样本量大,体现了种族多样性；②先前的研究多是使用超声检查来评估NAFLD［19,21,22］,超声检查对轻度肝脏脂肪不敏感,可能会低估NAFLD 的真实患病率。本研究通过CAP 来量化肝脏脂肪变性,有更客观的诊断价值。本研究具有一定局限性,首先这是一项横断面研究,缺乏随访,难以确定因果关系。其次,本研究是来源于美国的数据,只能作为参考,我们应该要建立自己的参数。

总之,改良TyG 指数,尤其是TyG-WC 在识别普通成年人群NAFLD 患病方面的表现优于TyG 指数,是大规模筛查NAFLD 简单、有效、实用的工具。