区域神经阻滞中局部麻醉药佐剂的应用进展

李麟 祝雨思 夏中元 刘方 宋晓阳

1中部战区总医院麻醉科（武汉 430070）；2武汉大学人民医院麻醉科（武汉 430060）

技术和理念的进步使现有的医疗模式和医疗技术呈跨越式的发展，如超声可视化技术和加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念。超声引导下的区域阻滞技术镇痛效果确切，有助于患者肢体早期功能锻炼，减少阿片类药物用量及相关不良反应，达到加速患者康复、减少住院时间的目的［1］。但是，局麻药的作用时间与其对心脏和中枢神经系统毒性呈剂量依赖性相关，不良反应等使区域阻滞技术的应用受到了限制。佐剂是与局麻醉药协同工作的药物，用以帮助提高局麻药的镇痛效果和疗效［2-3］。佐剂能有效缩短局麻药的起效时间，延长感觉和运动神经的阻滞时间，提高镇痛质量，并减少潜在的药物相关不良反应。近几年，佐剂已被应用于不同途径的研究。本文将对临床常用的各种局麻药佐剂进行综述，确定其在外周神经给药的安全性和有效性的证据，为未来课题研究提供依据。

1 阿片类药物

阿片类药物作为镇痛药的基石，作为佐剂使用已经延续了多年。而近年来，阿片类药物与局麻药联合作用于外周神经的镇痛效果已被广泛研究，并取得较好的成果［2，4］。阿片类药物可以通过G 蛋白偶联受体机制，引起传入感觉神经元的超极化而增强局麻药的作用［4］。大量证据显示［4-6］，吗啡、芬太尼等阿片类药物与局麻药联合用于区域神经阻滞，可以明显延长感觉和运动神经阻滞时间，缩短局麻药起效时间。研究发现［5］，氢吗啡酮作为一种新型的阿片类药物，4 μg/kg 氢吗啡酮用于超声引导下臂丛神经阻滞，可延长阻滞时间，且未出现呼吸抑制、过度镇静等不良反应。其在体内通过肝脏代谢，对于肾功能损伤的患者可能存在一定的优势［6］。丁丙诺啡作为佐剂用于区域神经阻滞，镇痛时效是吗啡的2 倍［4］。PATIL 等［7］研究指出，2 μg/kg 的丁丙诺啡作为区域神经阻滞的佐剂使用，可延长阻滞时间，且副作用相对较小。

曲马多作为佐剂，相关研究具有一定争议。SOULIOTI等［8］研究指出，肩关节手术中曲马多联合罗哌卡因臂丛神经根周围给药，可缩短局麻药起效时间，延长感觉阻滞持续时间，并在术后首日，减少吗啡用量。然而，一些学者研究指出，区域阻滞中，神经周围使用曲马多对感觉或运动阻滞没有影响［9-10］。临床上部分研究结论可能是片面的，不同的阻滞部位、局麻药剂量、容量等都有可能造成研究结果的偏差。纳布啡效价与吗啡相近，但副作用较小，安全性更高［11-12］。它延长局麻药作用的机制可能与刺激κ 受体、抑制疼痛样物质p 的释放以及和局麻药的协同作用有关［13］。相关研究证实，区域神经阻滞中，局麻药中加入5 mg 纳布啡，可明显延长感觉神经阻滞的持续时间，而不显著改善运动神经阻滞时间，使镇痛所需的潜伏期延长，减少镇痛药物的使用剂量，不良反应少［11，14-16］。研究显示［15-16］，纳布啡对小儿麻醉和各种情况下的小儿术后疼痛管理是安全的，但并没有在小儿神经周围用药的相关研究，小儿神经周围用药的安全性有待证实。JIANG 等［17］研究认为，纳布啡是治疗年轻患者锁骨上臂丛神经阻滞较好的麻醉佐剂，该研究患者平均年龄（24.61±3.68）岁，可以为小儿神经周围用药提供一定的研究基础。

区域神经阻滞中，阿片类药物作为佐剂使用已十分普遍，但是阿片类药物的不良反应，诸如恶心、呕吐、尿潴留、呼吸抑制等会给患者带来不好的体验，这是不容忽视的问题。右美托咪定等非阿片类药物佐剂也许能带来更好的效果和安全性［18-19］。目前，临床上少阿片化、去阿片化的呼声越来越高，不同种类、作用机制的局麻药佐剂越来越多，实现去阿片化不再是遥不可及的观念。

2 α2-肾上腺素受体激动剂

α2-肾上腺素受体激动剂（右美托咪定，可乐定）是目前应用最广泛的一类局麻药佐剂，在外周神经阻滞中有较为满意的效果。

2.1 右美托咪定右美托咪定是区域神经阻滞中最常用的辅助药物之一。大量证据显示［20-21］，区域神经阻滞中，右美托咪定作为佐剂使用，可以缩短局麻药起效时间，延长阻滞时间，显著减少阿片类药物用量，提高患者舒适度，加速康复。其作用效果与剂量成依赖性，一般延长区域神经阻滞40%～60%的阻滞时间，使用剂量大于50 μg 时运动和感觉阻滞的时间将更长，局麻药起效时间更快，但心动过缓的发生率更明显，这一结果与阻滞部位没有相关性［22］。神经周围给予右美托咪定，通过阻断超极化激活的阳离子，增强阳离子电流，使电流维持神经处于超极化状态，防止神经突触后放电，延长了镇痛时间，与其对α2肾上腺素能受体的影响无关［23-24］。因此，传统静脉输注右美托咪定可能不如神经周围给药效果显著，这在动物［25］和人类志愿者研究［26］中都得到了证实。同时，右美托咪定通过抑制脑干蓝斑核去甲肾上腺素的释放引起镇静作用。区域阻滞麻醉中，其镇静作用减少了患者与手术相关的焦虑与恐惧，优势明显［27］。右美托咪定作为局麻药佐剂使用应与增加镇静风险、延长运动阻滞时间、增加心动过缓和低血压发生率的风险仔细权衡，有严重心血管疾病的高危患者应尤其注意［28］。其潜在的血液动力学副作用可能限制了右美托咪定的使用，但在充分监测的情况下，心动过缓和低血压可以很容易地识别和治疗。并且，目前临床上并未发现神经毒性或其他神经后遗症的相关报道［29］。事实上，来自体外和动物研究的进一步证据表明，右美托咪定神经周围应用可能对局麻药诱导的炎症反应具有神经保护作用［30］。最新一项Meta 分析指出，区域阻滞中，神经周围给予右美托咪定，可以改善儿童患者术后8 h 的镇痛效果，减少术后辅助镇痛的需求。但在危重儿童中，使用时应权衡利弊，避免增加心动过缓和镇静的风险［31］。总体来说区域神经阻滞中，使用右美托咪定作为佐剂，效果确切，不良反应少，可控性高。鉴于这些好处，麻醉医生在使用时应持续监测患者术中心率、血压，避免潜在有害但可逆的不良影响。

2.2 可乐定可乐定联合局麻药作用于外周神经效果明显。其作用机制是复杂的，可能归因于α2肾上腺素能激动剂通过促进C 纤维阻滞、局部血管收缩、神经扩散或轴索逆行运输引起的相关机制，起到增强局麻药效果的作用［20］。神经鞘内单独注射可乐定并不能起到神经阻滞的效果，说明可乐定可能是通过与局麻药联合作用的协同机制来产生延长阻滞时间的作用，其阻滞效果与不良反应均成剂量相关依赖性［32-33］。可乐定常见的副作用有镇静、口干、低血压和心动过缓，剂量越大，镇静、低血压发生率越高［32］。但特别的是，大剂量的可乐定可激活α1效应，可以对其α2受体诱导的血流动力学产生平衡作用［34］。大量的研究资料显示［23，28，35］，右美托咪定对α2肾上腺素能受体的选择性是可乐定的8 倍，其作为局麻药佐剂作用效果较可乐定具有明显的优势，不良反应更少，已逐渐替代可乐定在临床上的使用。

3 类固醇类药物

曲安奈德和地塞米松常被用作局麻药佐剂。地塞米松和局麻药联合使用可使外周神经阻滞时间延长40%～75%（或6～10 h）［36］。地塞米松相较于其他佐剂，延长周围神经阻滞效果的作用可能是最强的［37］。其局部应用的机制尚未阐明，但有假设提出地塞米松通过全身抗炎作用为外周神经阻滞提供更好的镇痛效果［38］。事实上，近年来临床上呼吁减少神经周围类固醇类药物的使用，因为缺乏对其局部效应（有益和有害）的了解，而且多项研究得出的结果模棱两可［39］。MCHARDY等［40］研究结果显示，神经周围使用地塞米松与术后静脉注射地塞米松预防恶心呕吐相比，并没有镇痛方面的优势。还有证据显示，神经周围使用类固醇类药物会增加感觉异常、神经相关并发症的风险［41］。神经周围使用类固醇类药物尚存在争议，但其延长外周神经阻滞时间的效果是明确的，神经相关并发症需要特别考虑，注意远期回访。

4 咪达唑仑

5 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflflammatory drugs，NSAIDs）

NSAIDs 通过抑制环氧合酶（COX）来阻断前列腺素的合成，继而限制下游细胞因子释放并减少炎症反应。2019年，QIAO 等［47］在为肝叶切除患者进行腹横肌平面阻滞时注射了帕瑞昔布钠，镇痛效果显著，且未见明显不良反应。NSAIDs 联合局麻药用于外周神经阻滞的证据非常少，动物模型相关神经毒性研究结果较为矛盾［2］。NSAIDs 药物在静脉用药更为广泛和安全，暂不推荐用于外周神经阻滞。

6 纳洛酮

纳洛酮是阿片类受体拮抗剂。小剂量使用，可以选择性阻断阿片类药物的兴奋性。研究表明［48］，纳洛酮联合布比卡因用于臂丛神经阻滞可延长局麻药的阻滞时间。低剂量的纳洛酮会释放内啡肽或取代受体部位的内啡肽，这种现象可能是纳洛酮作为佐剂延长阻滞时间的原因［49］。现有的研究大多根据椎管内注射的经验，用量在10 μg以内，延长阻滞时间的同时，还能对抗阿片类药物的副作用［48］。纳洛酮佐剂对于阿片类药物的拮抗是其独特优势，其作用机制和安全性研究需要更充分的证据。

7 硫酸镁

硫酸镁是n-甲基d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。硫酸镁通过阻断NMDA 受体，防止中枢致敏、消除超敏和肌肉松弛作用，在围手术期产生镇痛和延长阻滞时间的作用［2，50］。有研究表明，硫酸镁在臂丛神经阻滞、股神经阻滞和腘神经阻滞中被用作局部麻醉的辅助剂［51］。DESHPANDE 等［52］研究发现在腋窝臂丛神经阻滞中，硫酸镁佐剂效果与其剂量成线性关系，250 mg 较150 mg 的硫酸镁效果更加显著。神经周围使用硫酸镁的不良反应有个别病例报道，包括心动过缓、低血压、镇静、头痛、定向障碍或脐周灼痛［51］。OZDOGAN 等［53］研究发现，椎管内注射硫酸镁会造成大鼠脊柱的神经退行性改变，但在犬模型中缺乏直接神经元损伤的组织学证据。尽管镁在疼痛治疗中不断的发展，但仍需要更好地理解其抗伤害作用机制，并进行更多的临床研究来阐明其辅助镇痛作用。

8 总结与展望

超声技术给临床麻醉带来了技术革命，为区域阻滞技术焕发了新的生机。人们一直在寻找能够延长区域阻滞持续时间，而不产生有害影响（如神经毒性）的药物和技术。局麻醉药的佐剂是一个正在不断发展和令人兴奋的麻醉实践领域，这一新的理念和用药方式有望提高患者的满意度和安全性，使少阿片化、去阿片化不再遥不可及。一些新型的局麻药佐剂，如α2受体激动剂，特别是右美托咪定，已被证实可增强局麻药的效果，且安全可靠，没有神经毒性相关并发症的报道。使用局麻药佐剂应考虑现有的证据和倡导安全剂量范围，一些佐剂在推荐临床使用之前显然需要更多的临床数据来证实。未来的研究方向和最佳实践技术将最终帮助规范局麻药佐剂在区域麻醉中的应用。