低剂量辐射线性无阈模型的适用性分析

郑国峰，商雨峣,徐海峰

(1.生态环境部核与辐射安全中心，北京 100082；2.中国同辐北京分公司，北京 100082)

国际放射防护委员会(ICRP)在第9号出版物(1966年)提出了线性无阈(LNT)模型[1-2]。美国国家辐射防护和测量委员会(NCRP)27号评论(2018年)认为近年来的多数流行病学研究支持采用LNT[3]。该模型虽然尚未被科学所验证(低LET辐射对癌症的诱发，已经在大约100 mGy和更高的剂量范围内得到了证实)，但多数学者认为该模型是对现有实验和流行病学数据最合适的解释，且与目前对随机效应的理解相一致。更为重要的是，LNT模型所假定的剂量响应的线性和剂量的可加性为低剂量范围内放射防护中所使用的概念奠定了基础[4]。NCRP认为“在辐射保护方面，LNT模型比其他任何剂量效应模型更务实或更谨慎[5]”。

辐射照射的大多数有害健康效应可以分为两种类型：一是髙剂量照射后由于大部分细胞被杀死或功能丧失而产生的有害组织反应。二是高剂量或低剂量(即200 mGy 以下的组织或器官吸收剂量[6]，也有人认为低剂量指小于1 Gy的剂量[7])引起的随机性效应，随机性效应包括由于体细胞突变而在受照个体内形成的癌症和由于生殖细胞突变而在其后代身上发生的遗传疾病。另外还有胚胎和胎儿的辐射生物效应，以及非癌症疾病的辐射生物效应[4]。

表1给出了几种辐射生物效应的剂量-响应关系描述[4]。由表1可知，确定性效应的阈剂量响应关系最为明确和具体；对于胚胎和胎儿效应，目前的认识更倾向于阈剂量的存在；非癌症效应是否存在阈剂量尚无法明确判断，但ICRP第103号出版物(2007年)认为现有资料不能用于辐射剂量小于大约100 mSv情况下非癌症效应的危害估计。目前最为关注的是对于随机性效应，低剂量范围内的LNT模型是否仍然适用(或有条件适用)。

表1 几种辐射生物效应的剂量响应关系

1 LNT模型面临的挑战

1.1 低剂量辐射生物效应研究的新进展

1990年以来，与辐射生物效应有关的新进展主要集中在单次照射或年累积照射给出的有效剂量低于约100 mSv(或吸收剂量约为100 mGy的低LET辐射)时体细胞、组织表现出的生物物理学现象[4]：一是细胞的兴奋效应[4,8]，兴奋效应表明低剂量辐射对机体有益，有助于防止其后高剂量辐射的有害影响[9]，主要体现在可以诱导免疫功能增强，刺激正常细胞增殖，激活抗氧化功能以及抗肿瘤作用[10]。二是细胞的适应性反应，即细胞在接受低剂量电离辐射后可对高剂量辐射产生适应性反应，这可能是DNA自我修复导致的结果。三是低剂量诱发DNA损伤[4,8]，包括单链断裂、双链断裂和碱基损伤，其中最主要的是双链断裂[11]。四是辐射诱发的基因组不稳定性和旁效应[4]，旁效应现象在多种细胞中被发现，包括淋巴细胞、成纤维细胞以及肿瘤细胞[10]。五是超敏感反应(Hyper-Radio Sensitivity，HRS)[12-13]，即肿瘤细胞对很低剂量照射较敏感而对其后剂量区域敏感性下降的现象[14]。再有癌的易感性，癌症易感疾病对辐射致肿瘤效应表现高于正常的敏感性[4]。

此外，自1990年以来的大量研究进一步强调了DNA损伤在放射生物学效应(如诱发癌症)中的重要性，即DNA损伤和修复过程的活跃程度是细胞的剂量/剂量率效应、辐射生物效应的主要决定因素。通过凋亡剔除放射损伤细胞可以被视为是另一种修复方式，也就是说凋亡能减少携带有突变的存活细胞的频率。ICRP第99号出版物指出，细胞有能力承受和修复自然发生的较大密度DNA氧化损伤。若细胞能恰当地修复相对高水平的自发DNA损伤，那么由于几十个mGy照射产生的少量DNA附加损伤对癌症危险的影响可能很小，或没有影响[4,7-8]。

非靶效应(在旁效应和基因组不稳定性的基础上提出的)现象将对职业、医学和公众照射的癌症危险评价，特别是对LNT模型辐射危险数据外推到低剂量水平产生影响。如果旁效应被证明对低剂量下的细胞效应有显著作用时，那么在低LET辐射的剂量为几个mGy或更低的情况下，细胞中靶事件的响应就可能不再遵循线性比例关系了[4]。

1.2 LNT模型在低剂量危险度估算中遇到的问题

(1) LNT模型外推到低剂量时存在不确定性

有研究认为LNT模型的主要缺陷是对突变和DNA损伤的研究进行了不适当的外推，这些研究是在以高剂量率交付的高剂量下进行的[15]。

ICRP第99号出版物、第103号出版物注意到一些报告报道了由原爆幸存者和小鼠遗传数据推断出的认识：由高、中剂量流行病学数据获得的剂量-响应关系外推到低剂量时可能高估了遗传效应的危险[4,8,16-18]。

联合国原子辐射影响科学委员会(UNSCEAR)在2008年报告[19]中给出了如下资料：1991—2005年间，切尔诺贝利核事故影响范围内的白俄罗斯、俄罗斯联邦和乌克兰在事故期间遭受辐射照射的儿童(1986年受照时的年龄小于14岁)和少年(1986年受照时的年龄小于18岁)中报道有6 848例甲状腺癌患者，其中一部分超额甲状腺癌症发生率来源于正常的新陈代谢疾病发生率；绝大多数超额甲状腺癌症发生率归因于核事故辐射照射[20]。

(2) 低剂量LNT模型具有超线性组分

在低剂量范围内，DNA损伤在所有剂量中是线性的，但低剂量照射不会改变癌症风险[21]。主要是考虑到低剂量可能引起刺激，也可能引起有益的机体反应[22]。有研究表明，在100 mGy以下的单次照射下，有益的影响往往超过有害的影响[23]，在这个剂量范围内的照射可以刺激保护机制，不仅可以恢复最初的DNA损伤，而且还可以减轻随后高剂量辐射引起的确定性效应[24]。

DeVita等(2000年)报道的暴露于切尔诺贝利核事故落下灰而受到内污染的儿童健康状况调查表明，未发现与核事故照射直接相关的疾病[25-26]。

某些学者建议，癌症诱发的辐射剂量响应在低剂量情况下具有超线性组分，即由高剂量下获得的剂量响应关系观察结果预测低剂量时的照射致癌危险将明显低估真正危险。英国体内放射体辐射危险调查委员会(2004年)也分析了癌症危险被低估的正确性，尤其是对于内照射[7]。

LNT模型在低剂量范围预测照射致癌效应和遗传效应时，无论是低估还是高估都说明细胞的剂量响应关系存在超线性组分。大部分来自细胞研究的相关数据与剂量-致癌效应响应关系相一致，即线性平方(Linear-Quadratic，LQ)模型可描述低LET辐射所包含的全部剂量响应关系。如细胞存活作为剂量函数通常可以用LQ模型来描述[3]：

S=exp-(αD+βD2)

式中，S表示细胞存活；D表示剂量；常数α是描述细胞存活(对数)与剂量(线性)的半对数关系中细胞死亡敏感性的线性项系数；β是描述细胞对更高辐射剂量的增加敏感性的平方项系数。

图1给出了LQ模型描述的细胞存活与受照剂量的剂量响应关系。由图1可知：①当辐射剂量率低于0.1 Gy·h-1左右时，在照射过程中细胞会修复辐射损伤，致使β项降低(在非常低的剂量率下会降至零)，而使剂量响应关系逐步趋向线性；②随着LET的提高，剂量响应关系曲线也会不断趋向线性(对于高LET照射，可修复的细胞损伤更少，因此β项和剂量率效应相对要小或缺乏，细胞存活剂量响应曲线也就没有HRS成分的存在)。

图1 LQ模型描述细胞存活(S)剂量响应关系

(3) 低剂量辐射效应可能存在阈值

某些类型肿瘤(如慢性淋巴性白血病)，不论在任何剂量水平均未发现其发生率的增加，这意味着照射不能诱发这类肿瘤的发生；而另一些类型的肿瘤(如骨肉瘤)只有在高剂量水平(>10 Sv)条件下，其发生率的增加才能被检出[27]。

根据UNSCEAR 2008年报告[13]，切尔诺贝利核事故中已注册登记的53万名恢复操作人员在1986—1990年遭受的剂量(主要是外照射)介于0.02～0.5 Gy之间，其所受的平均有效剂量约为120 mSv(含内照射)；11.5万名撤离人员在1986—2005年间所受的平均有效剂量约为30 mSv；事故后20年(1987—2006年)里仍居住在受污染区域的居民所受平均有效剂量约为9 mSv[21]；在俄罗斯、俄罗斯联邦和乌克兰外围的受核事故影响的欧洲国家居民在事故头一年所受的平均有效剂量不足1 mSv(其后所受剂量会逐步减少)；其余距离切尔诺贝利较远的欧洲国家居民终生所受平均有效剂量估计在1 mSv以下[21]。事故发生20年后，目前尚无科学证据表明总的癌症发病率或死亡率及其他可能与核事故照射相关的非恶性疾病的增加，也未观察到白血病发生率的升高[21,28]。

2 低剂量LNT模型适用性分析

2.1 低剂量辐射生物效应仍需进一步研究

(1) 适应性反应表达存在不确定性

UNSCEAR 2000年报告、ICRP第99号出版物认为，适应性反应无论是体内还是在体外，都不是细胞的普适性特征(其表达具有相当大的个体差异性)，即使是研究最多的人类淋巴细胞，也无证据显示在几十个mGy的低剂量下能诱发适应性反应。尽管适应性反应实验有一些阳性结果(如动物的辐射诱发肿瘤形成的实验)，但并不能提供一致的证据来表明减轻负面健康效应的适应性反应，这也从侧面说明了细胞在辐射照射下表现出的适应性反应具有极不确定的生物学基础，其表达存在不确定性[4,8,18,27]。David Costantini和Benny Borremans提出了反对LNT的观点，认为流行病学和生理学研究没有发现生活在天然高本底辐射地区和生活在低本底辐射地区的人在DNA损伤、癌症标志物或染色体畸变等端点方面存在一致的差异[22]，但这说明了细胞在低剂量照射下的适应性还需进一步研究。另外，ICRP第103号出版物也指出，目前还没有正当理由支持将适应性反应结合到以放射防护为目的的生物学框架中加以考虑[4]。

(2) 旁效应还有待进一步研究

目前的一些低LET辐射旁效应研究大部分是在α粒子或质子照射细胞中进行的，其发生的生物学机制(是多方面的)如何，对人类健康影响究竟有多大，还需要更精确的研究[4,12]。

同时，非靶效应等并不足以完全否定LNT。目前有很多新信息，使得非靶效应与可观察到的归因于辐射照射的健康效应之间因果关系的讨论依然继续引人关注。UNSCEAR(2012年)认为，目前有效数据提供的证据支持上述的相关疾病存在，但这并不能当作是非靶效应与健康效应因果关系的存在[29]。因为有文献提出了旁效应通过细胞凋亡机制能起到降低癌症风险的作用。有一些报道建议把电离辐射诱导的旁效应看作是细胞一般应急反应的某种表达，若此观点得到证实，则可能暗示能影响低剂量辐射风险评价的旁效应可能是众多影响细胞一般应急反应的因素之一。因此，确认旁效应在辐射相关疾病评价中是增强风险还是降低风险就显得格外重要。为确定旁效应对健康风险的具体影响，对缺乏一致性认识的旁效应开展进一步的研究是必须的[29]。

总之，对旁效应来说，目前虽然存在较有力的证据并能令人信服的调整癌症风险评估。然而，旁效应到底是增加癌症风险还是降低癌症风险还没有得到确认[29]。因此，非靶效应等并不足以完全否定LNT模型在低剂量、低剂量率辐射风险评价中应具有的价值。

(3) 基因组不稳定性有可能选择性发生

尽管在建立的细胞系上开展的大规模培养实验再现了持续性染色体不稳定性，但很少有克隆细胞群和正常二倍体细胞的研究报道。ICRP第103号出版物提供了一个实验，该实验采用大规模培养和克隆技术，进行了人的二倍体成纤维细胞的研究，该研究特别指出没有发现基因组不稳定现象的证据[4]。另外，ICRP第103号出版物指出，辐射照射诱导的基因组不稳定性参与辐射致癌效应的证据还不确凿，或者还存在不同的观点[4]。

2.2 LNT模型并不排除非线性和有阈的存在

(1) LNT模型并不排除非线性

ICRP (1991年)建议对于剂量小于0.2 Gy或者剂量率小于0.1 Gy·h-1的低剂量率辐射，采用剂量和剂量率效能因数(Dose and Dose-rate effectiveness factor，DDREF)以降低线性模型的危险系数。UNSCEAR 1993年报告在审议了大量实验资料的基础上，考虑了3种无阈模型：线性、线性平方和纯平方模型。并认为上述3种剂量响应关系为动物实验研究及人群肿瘤诱发数据提供了通用的模型[4]。

(2) 有阈与无阈是相对的

组织反应是在某特定组织受照射后，发生在一群关键细胞中的辐射损伤反应，表现为严重的功能障碍或死亡，而在转变为可观察到的临床表现前，这些损伤必须持续存在或发展。也就是说，组织反应的“有阈”针对的是组织或器官；但考察随机性效应时，多数效应的实例针对的又是细胞水平或分子水平(考察尺度不同)，如ICRP第41号出版物[30](1984年)把随机性效应当作单个细胞效应。

ICRP第41号出版物在阐述阈剂量时，认为阈剂量是指至少在1%～5%受照射人员中引起一种特定效应所需要的辐射剂量[30]；ICRP第l分委员会根据近年来的研究报道，确定在1%的受照个体中产生某一特定的效应或组织/器官反应的辐射剂量为组织反应剂量阈值[12]。这说明组织反应的阈剂量是相对的(即超过这一阈剂量也未必能发生组织反应)，这也说明：组织反应与随机性效应并没有本质的区别(只是观察或分析尺度不同)，相互之间存在有机联系。图2给出了组织反应与细胞损伤的阈剂量分析示意图。由图2可知，以坐标原点O来观察，D点所示的剂量就是所观察组织或器官的阈剂量(因为在D剂量下出现了用肉眼可观察到的临床表现)；若以O’作为坐标原点观察，虚线O’D所代表的单个细胞损伤就不存在所谓的阈剂量(如1个α粒子就能使细胞DNA断链)或阈剂量相对组织反应而言要低得多(如表2)。

图2 组织反应阈剂量示意图

表2 实验系统测出低 LET辐射照射染色体畸变和突变的最低剂量[18]

2.3 低剂量辐射在危害评价方面仍是慎重的

(1) 低剂量范围内的LNT模型仍然适用

ICRP认为，继续采用LNT模型同DDREF判断值相结合的做法能为放射防护的实际目的(即前瞻情况下低剂量辐射照射的危险管理)提供谨慎的基础[4,30]。同时，在目前没有更好模型的情况下，美国环保署(EPA)仍旧采用LNT进行癌症风险评估[32]。

(2) LNT模型更加合适

现有资料指出，对于某些肿瘤的剂量响应关系并不显著偏离线性，对于这些肿瘤而言，没有一个剂量响应模型比LNT模型更容易被接受(当然也不能排除其他模型的存在)[27]。

ICRP认为目前还没有充分的科学理由把超线性剂量响应或低剂量阈值的可能性纳入到辐射防护癌症危险计算中。基于目前知识，多数人认为维持癌症风险与器官剂量之间存在线性关系的现状，暂时承认LNT模型是目前评估辐射危险最合理模型，树立不存在安全剂量阈值的概念，是最科学的辐射防护态度[16,31]。

3 结语

(1) 现有资料不排除存在剂量阈值，也不排除其它剂量响应关系的存在，更不能把LNT模型视为生物学真理。但是，由于实际上不知道很小剂量照射产生的危险系数是多少，LNT模型对于旨在避免不必要照射危险的公众来说是一个慎重的判断[4]。

(2) 由于低剂量情况下的健康效应存在不确定性，ICRP第103号出版物认为，为了公众健康，计算许多人在很长时期内接受很小辐射剂量(尤其是只占天然本底辐射剂量的很小份额)所产生的癌症和遗传疾病例数的理论数字是不合适的。

(3) 在新理论、新模型建立之前，遵循现有理论和LNT模型估算低剂量和低剂量率情况下的辐射危害作为放射防护目的仍是目前最科学、最谨慎的态度。