4,4’-二硝基二苯硫醚的研究进展

李煜，王国胜

(沈阳化工大学化学工程学院，辽宁 沈阳 110142)

0 引言

4,4’-二硝基二苯硫醚是基础的有机化合物，是合成药物和高分子材料等化合物的中间体。同时，4,4’-二硝基二苯硫醚也是合成亚砜类化合物的主要原料，其中亚砜类化合物可作为农药的增效剂和渗透剂，还可用于生产燃料、阻燃剂[1]等方面。通常情况下，4,4’-二硝基二苯硫醚由卤代芳烃、硫化试剂等原料经取代反应合成。

1 钯催化剂

近年来，过渡金属催化法已经被成功应用于4,4’-二硝基二苯硫醚的合成方法中。钯是研究C-S偶联反应最早的催化剂之一，其催化合成硫醚也是公认的最可行的方法。2012年，Ghorbani-Choghamarani等[2]报道通过自组装编织纳米纤维制备了高活性的催化剂，其中以肽纳米纤维为载体固定钯，催化4-硝基碘苯和硫脲反应。在强碱环境下，硫脲取代卤离子形成C-S键，但产率只有55%，原因在于反应温度略高，硫脲易被氧化分解，从而使得产率下降。Hajipour等[3]通过改进原料，使得氯化物产量提升。研究人员通过另一种新型钯配合物催化剂，以尼古丁、氯化苄和氯化钯为原料制备。在催化剂作用下，选择更为廉价的硫源仅需2 h便可得到95%的4,4’-二硝基二苯硫醚。这种催化剂可以抑制Pd(0)非物种的聚集，保证反应的正常进行。使用钯催化剂虽具有高活性、高选择性，但生产成本高，还容易发生自燃。

2 铜催化剂

在近几年，铜因其价格低廉且毒性小成为合成4,4’-二硝基二苯硫醚的一种可行性催化剂。用铜催化的合成工艺又可根据硫源分为：有机硫源和无机硫源。

3 有机硫化试剂

3.1 硫醇（酚）

Klaus Kunz等[4]介绍了一种以CuBr为催化剂，硫醇和4-硝基碘苯为原料的方法，在体系温度85～100 ℃下反应4h得到目标产物4,4’-二硝基二苯硫醚，产率为60%。Buchwald等[5]将乙二醇作为配体，研究在CuI的催化作用下，4-硝基碘苯和碳酸钾的合成方法，反应收率在80%左右。该方法有效地避免了价格昂贵的配体，但不足之处在于反应时间较长，对机理研究尚不明确，不利于生产。Suribabu Jammi等[6]报道了一种用氯化镍在空气中催化芳基碘化物和硫醇交叉偶联的方法，反应温度为110 ℃，反应5 h后得到产物的收率为96%。该方法最大的优点在于反应高效且简单，NiCl2·H2O可以回收再利用而不失活。遗憾的是作者并未对氯苯、溴苯进行探索。而Pilyugin等在DMF中，用4-硝基氯苯与硫酚反应生成4,4’-二氨基二苯硫醚，再在加热氯化铵的条件下，用铁粉还原得到产物。李迎红等[7]将乙腈、4-硝基氯苯加入三口烧瓶中，搅拌至完全溶解滴加NaSH，滴加完毕后于70 ℃下反应8 h，4,4’-二硝基二苯硫醚收率为87%。硫醇作为原料反应的过程中往往伴随较多催化剂或者配体的消耗，其本身具有特殊气味。在环保理念的倡导下，绿色安全的试剂来替代硫醇(硫酚)将会成为新趋势[8]。

3.2 二硫化碳

Cao等[9]以离子液体[DBUH][OAc]为催化剂和溶剂，促进4-硝基碘苯与二硫化碳的偶联反应，在55 ℃下反应0.5 h后将残渣重置于Et2O中，用柱层析法纯化混合物从而得到产物。反应途径如下：[DBUH][OAc] 6与CS2反应生成中间体7和8，然后底物和8之间发生亲核取代反应，得到中间产物9。关键中间体10由[DBUH][OAc]和9反应形成，然后通过亲核取代与4-硝基碘苯反应，得到目标产物5和另一个[DBUH][I]，乙酸与[DBUH][I]反应生成6，成为回收催化系统。该方法的优点在于将离子液体作为一种新型催化剂，提供了一种环保的催化方法，在工业上具有潜在的应用前景。

3.3 硫代乙酰胺

为了开发绿色安全的合成途径，Tao等[10]以CuI为催化剂，将4-硝基碘苯、MeCSCH2、Cs2CO3、CuI加入容器中混合，并将容器抽真空用氩气回填，然后在氩气状态下加入DMSO-H2O封存容器。在120 ℃下搅拌24～36 h，反应完毕后用水淬火、Et2O萃取，再经过无水碳酸镁干燥。除去溶剂后通过柱色谱法纯化残余物以获得产品产率为70%。这种方法的优点在于使用廉价的原料，并提高了反应有效性。Cai等[11]用MCM-41-2N和CuI合成了一种高效的多相铜催化剂MCM-41-2N-CuI。在反应温度120 ℃、DMSO-H2O为溶剂的条件下，以制备的MCM-41-2N-CuI为催化剂，将4-硝基碘苯、硫代乙酰胺、Cs2CO3混合，搅拌24 h合成4,4’-二硝基二苯硫醚，收率为89%。并对反应机理进行了推测。首先，在MCM-41-2N-CuI存在下，4-硝基碘苯1与硫代乙酰胺的偶联反应生成中间体A，在反应混合物中水解得到4-硝基苯硫醇B和乙酰胺作为副产物C。然后新生成的中间体B在相同的催化体系下与4-硝基碘苯1反应得到目标产物4,4’-二硝基二苯硫醚2。本实验开发了一种新型环保的偶联反应催化体系，且具有比CuI更高的催化活性，易操作可反复使用。Arash Ghorbani-Choghamarani等[12]将制备的纳米催化剂Fe3O4＠SBTU＠Ni(Ⅱ)和硫代乙酰胺、KOH、卤代芳烃放入反应器中，于130 ℃下搅拌1.5 h，反应结束后进行分离纯化，得到产物收率为65%。使用可回收纳米催化剂进行转化是该方案的主要优点，利用廉价易得且化学稳定的硫源作为原料，提供了一种绿色安全且高效的合成方法。

3.4 硫脲

在合成反应中，人们尝试各种硫转移剂，硫脲则是作为一种廉价易得且高效的原料。Marius Kuhn等[13]利用(Pd2dba3)-Triphos催化体系在碱性条件下，以1,4-二氧六环为溶剂反应生产4,4’-二硝基二苯硫醚，产率为75%。ArashGhorbani-Choghamarani等[14]还对钯催化剂提出了改进在肽纳米纤维上负载钯纳米粒子，催化4-硝基碘苯和硫脲的交叉偶联反应，加入KOH和DMSO，在130 ℃下反应25 min，产率为55%。该方法中，PdNP-PNF催化剂制备简单，可重复使用且催化活性无明显损失。李晓东等[15]提供了一种绿色环保的新方法，即以更稳定的铜粉作为催化剂。在反应器内加入原料4-硝基碘苯和溶剂，于搅拌状态下依次加入硫脲、铜粉和KOH，室温搅拌15 min 后升温至130 ℃，反应36 h得到产率为65%的4,4’-二硝基二苯硫醚。Azadeh Izadi等[16]报道了一种在KF/Al2O3存在下，以硫脲为硫转移剂，用CuI催化4-硝基溴苯合成4,4’-二硝基二苯硫醚的方法，收率为97%。Subhasish Roy等[17]开发了一种利用CuI和DMAP催化体系简单、经济的合成方法。在氮气条件下，向4-硝基溴苯、硫脲和DMSO的混合物中加入CuI、DMAP和K2CO3，在油浴中加热升温至120 ℃，反应12 h。最后进行干燥、纯化，得到目标产物。Abdol[18]介绍了一种高收率磁性催化剂Nano-CuFe2O4，在含有K2CO3、硫脲、卤代芳烃和Nano-CuFe2O4的DMF溶剂中，在反应温度120 ℃下油浴加热12～20 h，得最佳收率为85%。该方法在无配体存在下构建交叉偶联反应。该反应体系在不需要气体和昂贵催化剂的条件下也可以获得较高的产品收率。柯方等[19]以4-硝基碘苯和硫脲为原料，再依次加入CuI、菲啰啉、Cs2CO3和二甲基亚砜，放在微波反应器中，200 W功率加热升温至110 ℃反应30 min，反应结束后冷却至室温，过滤出滤液后，粗品用乙酸乙酯-石油醚(1∶10)柱层析分离得到4,4’-二硝基二苯硫醚，收率为93%。在此基础上，柯方等[20]还对反应条件进一步地优化，在反应容器内加入4-硝基碘苯、硫脲、CuI和1.10-phen(邻菲啰啉)，将溶剂更换为水并加入相转移催化剂(nBu)4NBr，置反应器中在200 W功率下加热升温到120 ℃反应30 min，反应完毕后冷却至室温，经溶剂萃取、洗脱等得到产物产率为90%。相比于其他反应，微波辅助合成的优点在于反应时间短、产率高以及对环境友好，还避免使用有毒的有机试剂。

4 无机硫化试剂

4.1 单质硫

Sato等[21]用4-硝基氯苯在20 ℃下与液氨中的单质硫反应，得到4-硝基苯硫代亚砜酰胺，该化合物在液氨中进一步反应得到目标产物。Nobukaza Taniguchi等[22]在DMF下，将 碘 苯、CuI-bpy(1∶1,10 mol%)、单质硫、Al和MgCl2的混合物于110 ℃反应4 h，用Et2O稀释反应混合物，再经过试剂洗涤、干燥得产率为79%。这种方法通过添加铝、镁促进了4,4’-二硝基二苯硫醚的合成，氯化镁的加入可适当地加速反应进程，且反应产物产率也得到了提高。近年来，S8以其成本低、无臭、环境友好等特点被广泛应用于芳基化反应。Khakyzadeh等[23]以CuI为催化剂、S8为硫源，通过酚酯化合物的偶联反应合成产物获得最佳收率。在此基础上进行优化，以Cu(OAc)2为催化剂，4-硝基溴苯为原料，S8为硫化试剂，得到反应产物产率为89%。这种方法优点在于避免了难闻气味的硫醇，使用了更为廉价且化学稳定的催化剂。Chen等[24]在DMF中，向反应容器内依次加入4-硝基溴苯、硫粉、CuI和Cs2CO3，于110 ℃下搅拌10 h，得到产物。Yavari等[25]研究以4-硝基碘苯与S8为原料，在CuI催化下制备4,4’-二硝基二苯硫醚的方法。该方法在氩气状态下，加入EIPA和DMSO溶剂，搅拌8 h合成产物，产率为91%。这种方法避免了难闻的硫酚和强无机碱的参与。

4.2 硫化钾

肖等[26]提供了一种高效率的方法，向反应器中加入4-硝基碘苯、K2S和溶剂DMF，并将反应器放入120 ℃预热的油浴中，搅拌24 h。反应完毕后冷却至室温，对混合物进行分散、萃取、纯化得到目标产物，产率为96%。该方法具有工艺简单等优点。根据上述研究和实验结果，我们认为该反应属于芳香亲核取代反应。首先，硫化钾作为亲核试剂与4-硝基碘苯反应，生成硫代酚钾。然后硫代酚钾与另一个4-硝基碘苯分子反应，得到目标产物。

4.3 硫氰化钾

Fang Ke等[27]报道了一种优于碘化亚铜、铜粉的催化方法，利用CuCl2·H2O催化剂有效地进行偶联反应，以4-硝基碘苯和KSCN为原料，再依次加入L2、Cs2CO3和(nBu)4NF，于120 ℃水中反应48 h，产率为92%。本实验中，在无惰性反应条件下仍具有高效性。Mohammad Abbasi等[28]发展了NiCl2·H2O催化4-硝基碘苯与KSCN的偶联反应。在PEG-200中NiCl2·H2O和DMAP存在下，用KSCN处理4-硝基碘苯，于140 ℃下搅拌24 h。反应完毕后混合物用水稀释，再用1∶1的Et2O/正已烷萃取，最后进行浓缩、纯化，收率为80%。该方法具有收率高，反应体系简单等优点。

4.4 硫代硫酸钠

Najmeh Nowrouzi等[29]将Na2S2O3用做偶合反应的硫转移剂，将碘苯、CuI、DMAP加入PEG200的容器中，于120 ℃下加热搅拌1h，得4,4’-二硝基二苯硫醚收率为90%。该反应将Na2S2O3·5H2O作为硫源，避免了硫醇这类易氧化且难闻的原料，PEG及其衍生物无毒廉价、容易获得、可回收，是一种环境友好且安全的化学介质。而且反应过程处理方便。

4.5 硫化钠

Li等[30]将反应底物更换为碘苯，使其原料反应活性更强、收率更高。通过以CuI为催化剂、DMF为溶剂的条件下，将4-硝基碘苯和硫化钠溶液于120 ℃ 下搅拌18 h，后处理得到目标产物。聂彩平等报道了以CuI为催化剂的偶联反应，将CuI、K2CO3、Na2S·9H2O、4-硝基碘苯和溶剂DMF放入反应容器内，向容器内充入氩气，于120 ℃搅拌18 h，反应完毕后经后处理得到4,4’-二硝基二苯硫醚的产率为98%。张永丽等[31]寻找一种更为简单的合成方法，以对硝基四氟硼酸苯基重氮盐和Na2S·9H2O为底物，乙腈为溶剂，在冰浴中直接反应24 h，经过上样过柱分离提纯得到产物。再对反应条件进行完善，将溶剂更换为水，反应置于微波反应器中封闭反应体系，在温度为100 ℃、功率为300 W下反应20 min，反应结束后将混合物用乙酸乙酯和水萃取，有机相经浓缩分离后得到产品收率为72%。该方法使用了危害较小且活性高的原料，并将反应时间大大缩短。Pilyugin等[32]研究向DMF中加入4-硝基氯苯，将混合物加热至沸点后滴加配置好的硫化钠水溶液，加热搅拌1 h后反应完毕。将粗品进行简单后处理，得到4,4’-二硝基二苯硫醚。丁成荣等[33]以四丁基溴化铵为催化剂催化4-硝基氯苯和硫化钠反应，待原料完全溶解后升温至85 ℃保温3 h，再经过抽滤、水洗和重结晶得到橙色产物4,4’-二硝基二苯硫醚，产率为82.7%。该方法原料廉价，操作简单。

冯柏成等[34]选取CTAB相转移催化剂，经取代反应即在两相中进行原料反应，在溶液中硫化钠将硫释放，硫离子被苯环上活性位点吸引，再与另一4-硝基氯苯分子反应得到目标产物，产率为88.9%。该方法的优点在于原料价廉易得，反应条件温和，后处理简单、产率高。以CTAB为催化剂，是合成4,4’-二硝基二苯硫醚一种新的探索，通过实验数据和收率的表征表明其实验的可行性。

科研工作者还探究出一些无需催化剂的合成方法。李迎红等[35]设计并合成了结构更为简化的4,4’-二硝基二苯硫醚。通过氮气保护下，以氯苯和NaSH为原料合成收率为87.6%的产物。本实验虽工艺简单，但反应方案仍然需要较长的时间。Zhou等[36]研究在离子液体中碘苯与二硫化碳的直接偶合，采用廉价的二硫化碳作为硫源，离子液体充当催化剂、溶剂，在较短的时间内可得到较高产率的硫醚。该方法条件温和，反应时间短，制得的产量高。Cao等[37]采用相同的原料，通过改变原料的摩尔比来加快反应速率，采用离子液体充当催化剂和溶剂起到双重作用，还能够反复使用3次后保持良好的活性，不能对环境造成污染。但由于温度过低，使得反应过程没那么剧烈，导致产率下降。

5 结语

4-硝基氯苯和硫化钠经取代反应得到4,4’-二硝基二苯硫醚的合成方法具有原材料廉价，反应条件温和，产品分离简单等优点，同时通过实验也证明了选择季铵盐类催化剂的可行性，是未来工业化发展的方向。将来的发展趋势是探索新工艺、选择更为廉价的催化剂。