基于超声特征构建甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的预测模型研究

吴晓恬，朱鹏飞，葛舒，姜倩

(南通市肿瘤医院超声科，江苏 南通 226001)

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)约占甲状腺癌的80%～85%[1]。世界卫生组织[2]在2017年将结节直径≤1 cm的PTC定义为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。2018年世界癌症报告[3]指出，PTMC占PT新发病例的50%以上，且呈逐年上升的趋势。PTMC恶性程度较低，经规范治疗后一般预后良好，但PTMC颈部中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)率较高。研究[4-5]表明，PTMC伴有CLNM与患者局部复发和远处转移有关。目前，超声检查是甲状腺疾病最常用手段，超声图像特征是筛查TC颈部淋巴结转移的重要依据。但中央淋巴结区域位置较深，周围解剖结构复杂，使得部分PTMC患者CLNM特征难以被发生，给患者预后带来隐患。有指南[6]指出，cN0的T1期PTC(包含PTMC)不建议行预防性中央区淋巴结清扫(central compartment lymph nodedissection，CLND)，以避免对喉返神经和甲状旁腺的损伤。我国PTMC诊断及治疗专家共识则建议在熟练掌握喉返神经和甲状旁腺显露及保留技巧的前提下对cN0的T1期PTMC行完成CLND[7]。因此，术前准确判断是否伴有CLNM对PTMC手术方案的制定和术中淋巴结清扫具有重要意义。近年来，根据PTMC临床资料和超声特征预测患者CLNM风险的报道[8-9]较多，但在研究风险因素时较少构建列线图模型。基于此，本研究探讨术前诊断为PTMC患者的超声表现与CLNM的关系，并构建基于超声特征的PTMC患者发生CLNM的列线图预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2022年1月于南通市肿瘤医院收治的120例PTMC患者的临床资料。依据术后病理结果是否发生CLNM分为转移组(n=32)和非转移组(n=88)。纳入标准：(1)患者年龄≥18岁；(2)符合PTMC诊断标准[10]；(3)术前行甲状腺及颈部淋巴结高频超声检查，且有清晰的影像学资料；(4)首次接受甲状腺手术，且术后病理组织学检查确诊为PTMC；(5)手术方式为甲状腺腺叶切除/全切+CLND。排除标准：(1)二次手术者；(2)其他系统转移的PTMC；(3)术前超声或CT提示有颈侧区淋巴结转移；(4)肿瘤直径>10 mm；(5)术前行放化疗治疗者；(6)合并甲状腺其他疾病者。转移组中，男性9例，女性23例；年龄(49.12±10.24)岁。非转移组中，男性21例，女性67例；年龄(50.03±10.31)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

使用 Philips EPIQ5超声诊断仪，探头频率5～12 Hz。患者充分暴露颈部检查区，超声行甲状腺及颈部区域常规检查，对探查到的结节进行重点检查，多病灶选取最主要病灶特征，记录结节直径(多癌病灶选取最大直径，不规则结节选取最长径，结节数目≥2为多癌病灶)、位置、内部回声等超声特征。中央区淋巴结清扫范围参照2015年美国甲状腺协会(ATA)甲状腺疾病诊治指南中关于颈部淋巴结分区的方法。所有患者均接受结节所在侧甲状腺腺叶切除及同侧CLND清扫术，若两侧均有病灶，则行甲状腺全切术+CLND清扫术。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组超声特征比较

两组结节直径、病灶数目、边缘、内部回声、微钙化、纵横比、血流信号、肿瘤与被膜接触对比，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1及表1。

表1 两组超声特征比较[n(%)]

2.2 影响PTMC患者发生CLNM的多因素Logistic回归分析

以PTMC是否发生CLNM为因变量，以结节直径，病灶数目、边缘，内部回声、微钙化，纵横比，血流信号、肿瘤与被膜接触为自变量，进行Logistic多因素分析。结果表明：结节直径5～10 mm(OR=3.714)、有微钙化(OR=5.414)、纵横比≥1(OR=5.966)、血流信号丰富(OR=5.392)、肿瘤与被膜接触(OR=3.885)是PTMC发生CLNM的独立风险因素(P<0.05)。见表2及表3。

表2 变量赋值

表3 影响PTMC患者发生CLNM的多因素Logistic回归分析

2.3 基于超声特征PTMC发生CLNM列线图的构建与验证

2.3.1 基于超声特征PTMC CLNM列线图的构建 根据多因素分析结果，利用R软件，采用结节直径5～10 mm、有微钙化、纵横比≥1、血流信号丰富及肿瘤与被膜接触这5项独立风险因素绘制列线图预测模型。见图2。

2.3.2 基于超声特征PTMC发生CLNM列线图预测的ROC曲线 曲线下面积(AUC)为0.850(95%CI为0.774～0.909)，敏感度为75.00%，特异度为85.23%，具有较好的预测价值。见图3。

3 讨论

近年来，随着医疗技术的进步，PTMC的检出率逐年上升。绝大多数PTMC患者经规范化治疗后预后较好，但仍有部分患者发生CLNM转移，给患者术后局部复发和远处转移带来隐患。有数据显示[11]，PTMC患者CLNM的发生率为24.1%～64.1%。本研究中，PTMC患者CLNM发生率为26.67%，与文献报道一致。基于目前临床上对PTMC患者是否常规进行预防性颈部CLNM清扫存在争议[6-7]，本研究目的是通过构建预测CLNM的列线图有效模型，提高临床CLNM判断准确率。

本研究显示，结节直径5～10 mm、有微钙化、纵横比≥1、血流信号丰富及肿瘤与被膜接触是PTMC患者发生CLNM的独立风险因素。PTMC患者结节直径越大，越易发生CLNM。这是因为，肿瘤结节生长的本质是肿瘤细胞生长、繁殖并向周围组织浸润的结果，其肿瘤直径越大，表明其向周围血管及淋巴结浸润的可能性越大，越易发生转移。郭媛洁等[12]研究报道，癌结节大小是CLNM的独立风险因素，并将癌结节直径7.0 mm作为诊断的Cut-off。此与本研究结果类似，并通过分析ROC曲线得知，结节直径为6 mm时CLNM的风险增加。

国内外学者[13-14]一致认为，微钙化是超声诊断TC较为特征性的特征，且其对乳头状癌的特异性较高。也有研究[15]指出，微钙化可作为PTC患者CLNM的独立风险因素(OR=1.562，95%CI为1.306～1.868)。超声下微钙化的出现与砂粒体形成有关。砂粒体的病理基础是肿瘤结节液化坏死后形成的钙盐沉积或是肿瘤结节自身分泌糖蛋白、黏多糖等引起钙化。研究[16]表明，微钙化在其他恶性肿瘤中较少见，其是TC颈部淋巴结转移的特征征象，可预测TC患者发生颈部淋巴结转移。

有研究[17]指出，纵横比≥1是PTC患者发生颈部淋巴结转移的超声征象。纵横比是甲状腺横切面上前后径与横径的比值。正常甲状腺按照人体上下径方向生长，横径大于纵径。纵横比≥1，表明结节呈现直立生长，使纵径更大，病灶具有侵袭性。与王晓庆等[18]研究结果一致。但也有研究[19]显示，纵横比与甲状腺乳头状癌发生CLNM不存在相关性。争议出现的原因可能与不同研究所纳入的样本量、结节纳入标准、超声特征判读结果及机器型号等有关。因此，PTMC发生CLNM与纵横比的关系需进一步进行研究。

相关研究[20]表明，内部血流信号丰富与甲状腺癌颈部淋巴结转移相关。本研究中，肿瘤内部血供丰富是PTMC发生CLNM的独立风险因素。分析其原因可能是肿瘤细胞释放神经因子，促进新生血管生成，新生血管丰富，则肿瘤血供丰富，肿瘤生长快，肿瘤恶性几率大，转移风险高。有研究[1]表明，肿瘤内部血供丰富，仅能说明PTC内血供情况，与是否发生淋巴结转移无关。

本研究发现，肿瘤与甲状腺被膜接触是预测CLNM的另一个重要因素，发现肿瘤与被膜接触的患者更易出现CLNM。此与薛坤等[21]的研究结果一致。分析原因可能是，肿瘤侵犯、突破甲状腺被膜，表明肿瘤的侵袭力较强，易侵犯周围组织，引起血性或淋巴转移。胡磊等[22]研究表明，PTMC是一种亲淋巴性肿瘤，且甲状腺本身含有丰富的淋巴管网，一旦肿瘤突破被膜，则极易发生CLNM。列线图也被称为诺谟图，其本质是将多因素Logistic回归模型以可视化图表的形式呈现。其对Logistic回归模型每个风险因素赋以1个具体分值，将每个风险因素所得分数相加得总分，从而预测机体发生结局事件的概率。本研究确立了5个PTMC发生CLNM的独立风险因素，并构建了一个PTMC患者是否发生CLNM的列线图预测模型。使用ROC曲线得知，列线图的AUC为0.850，敏感度为75.00%，特异度为85.23%，预测价值较高。

综上，基于结节直径5～10 mm、有微钙化、纵横比≥1、血流信号丰富及肿瘤与被膜接触构建PTMC患者发生CLNM的预测模型具有较好的诊断效能，其可在术前较准确预测CLNM。