复方丹参滴丸与硫辛酸联合治疗2型糖尿病周围神经病变合并高血压的疗效

陈燕娜，石敏

(南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科，江苏 淮安 223300)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)属于糖尿病微血管病变之一，2型糖尿病中25%的患者可出现周围神经病变，其主要症状包括但不限于不同程度的疼痛、麻木以及感觉异常等，通常会引发糖尿病足[1]，在一定程度上影响患者的日常生活质量。在我国中老年糖尿病患者中，存在高血压患病率高、血压控制不佳的情况，而高血压增加糖尿病患者并发DNP的风险或加剧其神经纤维损伤[2]。既往研究[3]认为，除代谢紊乱、氧化应激、神经营养障碍和微循环异常等因素外，天然免疫介导的慢性、低水平炎症在DPN其发展的过程中占据关键性作用。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一种主要由肝脏、脂肪细胞分泌的强效促炎因子，参与动脉粥样硬化、淀粉样变性及糖脂代谢异常等多种病理过程[4]。在2型糖尿病患者中SAA水平呈长期轻度升高状态，其浓度的高低与DPN等糖尿病微血管并发症的进展密切相关[5]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可预示炎症反应和免疫调节之间失衡，而失调的炎症反应导致糖尿病患者的神经组织结构和功能损伤[6]。

从中医的角度出发，DPN患者一般有肢体疼痛、麻木等症状，属于血瘀络阻证，治疗原则为止痛、活络、补气等。黄伟明等[7]已证实复方丹参滴丸治疗高血压或DPN的临床疗效，但其对DNP合并高血压患者的疗效和炎症反应的影响研究较少，本研究拟探究复方丹参滴丸联合硫辛酸治疗DNP合并高血压的疗效及其对SAA和NLR的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2021年12月南京医科大学附属淮安第一医院收治的68例DPN合并高血压患者，按照治疗方案不同分为对照组和观察组，每组各34例。对照组中，男性21例，女性13例，年龄(56.2±6.8)岁，病程(8.2±5.4)年。观察组中，男性19例，女性15例，年龄(57.3±7.1)岁，病程(8.6±5.7)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)符合中国2型糖尿病防治指南 (2017年版) 中糖尿病的诊断标准[8]，且糖化血红蛋白≤8.5%；(2)双下肢肌电图显示神经传导速度减慢；(3)血压符合高血压的诊断标准[9]；(4)停用其他治疗DPN药物≥两周。排除标准：(1)合并其他严重疾病；(2)未控制血压(>160/100 mmHg)；(3)合并急慢性感染性疾病；(4)其他病因导致的神经病变；(5)妊娠及哺乳期妇女。本研究经过研究经医学伦理委员会批准，所有参与研究的患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者行静脉输注硫辛酸(重庆药友制药有限公司) 600 mg，1次/d；观察组患者在对照组的基础上联合口服复方丹参滴丸(天士力医药集团股份有限公司)10粒，3次/d。两组患者持续治疗4周。所有患者均通过饮食、运动、口服降糖药或者胰岛素控制FBG<8.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。采用血管紧张素转化酶抑制剂(AECI)、血管紧张素II受体拮抗剂/ 沙坦类降压药(ARB)或钙通道阻滞剂(CCB)等常规降压药控制血压<140/90 mmHg。继续使用他汀类降脂药或非诺贝特类药物。避免使用抗血小板药物、抗纤溶药。

1.3 两组患者疗效判断

采用多伦多临床评分系统(TCSS)和双下肢肌电图评价疗效。TCSS评分包括三个维度：足部和上肢症状、膝反射和踝反射等深部肌腱反射、足部感觉查体，总分为19分。0～5分为无神经病变、6～8为分轻度神经病变、9～11分为中度神经病变、12～19为分重度神经病变。临床疗效评价：显著有效：治疗后评分较治疗前下降≥60%；有效：治疗后评分较前下降25%～60%；无效：治疗后评分较前下降<25%。总有效率=(显效人数+有效人数)/总人数×100%。双下肢肌电图检测的是正中神经和腓总神经传导速度，包括：运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)及感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1.4 两组患者炎症评价指标

分别留取治疗前、后空腹静脉血，分离出血清装于EP管，保存于-80 ℃，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清SAA水平。采用自动血液分析仪及配套试剂检测NLR。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比

观察组临床总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后肌电图对比

治疗前，两组患者的MNCV和SNCV比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组下肢神经传导速度均高于治疗前(P<0.05)，且观察组的改善效果优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肌电图比较

2.3 两组患者治疗前后血清SAA和NLR比较

治疗前，两组血清SAA和NLR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组SAA和NLR均较治疗前均下降(P<0.05)，且观察组的下降幅度大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症相关指标比较

3 讨论

目前临床治疗DPN的药物有限，且影响疗效的因素较多，即使综合性治疗的长期疗效亦不明确[10]，部分血糖控制良好的糖尿病患者仍会出现DPN[11]。DPN病理组织中存在神经内毛细血管数量减少和结构异常，如内皮细胞基底膜增厚、管腔变小、血管内纤维蛋白沉积，并伴随大量的巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，组织炎症反应、神经内微血管病变及微血管血栓形成三者共同作用下导致DPN神经损伤，慢性炎症和炎性血栓持续存在可能为DPN发病机制之一[12]。在伴随血压升高的2型糖尿病的发生发展中，高血压作为DPN的独立危险因素，协同高血糖促使神经内毛细血管病变和神经纤维髓鞘变薄、轴突变小[13]，并伴随神经纤维内的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)表达增加[14]，增加发生DPN的风险。

糖尿病状态下，氧化应激损伤脂质、蛋白质等，影响神经元的能量代谢、轴突转运和信号转导，进而改变神经微环境，损害神经组织，硫辛酸可通过抗氧化应激缓解轻、中度DPN[15]。本研究结果显示，观察组临床总缓解率和下肢神经传导速度显著高于对照组，NLR水平较对照组显著下降，提示在较好的血糖、血压控制前提下两者联合使用可有效地改善DPN的临床症状和神经传导速度，抑制炎症反应。究其原因可能为：丹参、三七和冰片作为复方丹参滴丸的主要活性成分，具有活血通络、化瘀及止痛之功效[16]，可通过抗血小板聚集改善高凝状态，并通过抑制炎症反应和脂质氧化，减轻血管内皮细胞损伤、促进微循环、阻碍血栓形成、平稳降压、调脂、止痛[17-20]。我国DPN患者血压达标率低，血压升高加重DPN的神经内微血管病变和神经损伤，故在高血压合并DNP患者中复方丹参滴丸和硫辛酸两者存在协同效应，更利于神经修复，从而缓解DPN临床症状。

SAA是一种在慢性炎症状态下主要由脂肪细胞分泌的细胞因子，其水平的高低与糖尿病微血管并发症密切相关[21]。SAA作为促炎因子直接刺激中性粒细胞，使其表达和释放大量的炎性因子(TNF-α、IL-6 、IL-8等)，或者通过诱导巨噬细胞浸润、上调MMP等炎性介质发挥促炎作用，导致神经血管损害。血清中具有亲脂性的SAA大部分与HDL结合，影响HDL的代谢和转运、抑制其抗炎作用[22]，而脂代谢紊乱加重了组织缺血、缺氧，诱发和加重微血管的内皮损伤。同时，SAA通过介导红细胞黏附、血小板激活及聚集以及纤维蛋白原激活等多个凝血过程，造成凝血系统紊乱，促进血栓形成[23]。另外，高水平的SAA可能促使NLR升高，而NLR的升高反应体内炎症与免疫反应两者间的失衡，预示着DPN的发生发展[24]。炎症反应和细胞因子是DPN进程的驱动因素，在 DPN 早期阶段即观察到免疫分子的上调，并持续存在 DPN 的整个阶段[25]。本研究中，两组治疗后SAA和NLR均低于治疗前，且观察组的降低幅度大于对照组，提示复方丹参滴丸联合硫辛酸可有效抑制DPN合并高血压患者的炎症状态，可能与SAA被抑制有关。但本研究为单中心研究，研究样本量较少，存在一定的局限性，仍需拓展多中心、大样本研究以进一步证实。

综上，复方丹参滴丸联合硫辛酸治疗DPN合并高血压的临床疗效较显著，可改善下肢感觉运动神经传导速度，降低血清SAA水平和NLR，减轻微炎症状态、改善微循环。