针刺治疗帕金森抑郁的作用机制及取穴思路探析

梁杏杏，刘智斌，王 斌

（陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046）

帕金森病作为一种老年神经退行性疾病，其致病机制复杂，目前尚未有明确定论，抑郁作为帕金森病患者极为突出的非运动症状，约50%的帕金森（PD）病人会出现抑郁症状，称为帕金森抑郁（PDD）。帕金森抑郁可降低帕金森患者的治疗效果、生活质量，影响患者的认知能力，社会交流能力，同时增加帕金森患者的自杀风险，给家庭和社会带来了严重负担。目前主要以药物治疗为主，虽疗效肯定，但也具有一定的不良反应。针刺治疗作为一种辅助代药物治疗手段，可以减少长期使用药物对人体的刺激。本文通过对针刺治疗帕金森抑郁的作用机制分析，探索中西结合取穴思路，以指导临床提高疗效。

1 针刺治疗帕金森抑郁的机制

1.1 平衡肠道菌群 肠道菌群可以通过菌－肠－脑轴调节系统，参与调控神经炎症以及消化道反应，是大肠和大脑双向信息交流的重要参与者。帕金森抑郁、肠道菌群、针刺治疗三者间存在着密切的相关性[1]，在帕金森抑郁发病过程中，肠道神经组织是最早、最容易受核蛋白病理影响的结构。有研究[2]发现，给予乳酸杆菌可以明显改善因为压力而引起的抑郁小鼠的行为功能，另外一项对于肠道菌群的动物实验发现，肠道的有益菌群可以缓解负面情绪，减轻抑郁症状[3]。另有研究发现，帕金森伴抑郁患者有肠道菌群失衡的表现，并且部分单纯帕金森病或者单纯抑郁症患者也有肠道菌群紊乱的表现，这说明不管是单纯帕金森、单纯抑郁症或者是帕金森伴发抑郁都与肠道菌群失衡有关联。侯天舒等[4]用电针刺激溃疡性结肠炎大鼠的“天枢”“足三里”“上巨虚”等腧穴后发现，电针后功能性消化不良大鼠的肠道菌群丰度值和多样性数值较治疗前明显升高，肠道菌群中益生菌（乳酸杆菌和毛螺科菌）含量升高，革兰氏阳性菌（双酶梭菌）含量减低。陆军伟[5]基于脑肠轴理论研究针刺治疗抑郁症，针刺天枢、关元、曲池、足三里、上巨虚、百会，除百会外，治疗方向都以调肠为主，虽与传统疏肝解郁、调节情志治法不同，但其治疗作用较好。郑之俊等[6]基于脑肠轴理论针刺帕金森模型大鼠的双侧“天枢”“大肠俞”和双侧“上巨虚”，结果发现针刺调肠可以减轻脑内炎症反应，从而起到治疗帕金森的作用。多项动物实验和临床试验研究表明，针刺通过刺激相应穴位，对肠道菌群失衡有调整作用，能丰富肠道菌群的种类并且增加益生菌群的数量，减少肠道中致病菌的数量，进而优化肠道内环境，通过菌－肠－脑轴系统上行健脑，从而延缓神经退行性病变，起到治疗帕金森抑郁的作用。

1.2 刺激多巴胺（DA）分泌、减少多巴胺凋亡 多巴胺是脑内重要的儿茶酚胺类神经递质，可以调节人体运动、影响注意力、传达愉悦、兴奋等情感感觉信息，现代研究表明，帕金森病与神经细胞退化变性疾病、黑质致密区多巴胺分泌不足有关，也有研究认为，多巴胺在情感障碍发病中扮演着重要角色，如减少儿茶酚胺类含量的药物利血平可引发抑郁，而增加多巴胺含量的药物如安非他酮可减轻抑郁症状，而且多巴胺激动剂也在帕金森病患者中起到抗抑郁作用，由此推出帕金森病伴抑郁是与多巴胺能系统密切相关的。现代针灸研究表明，针刺可以使机体抗氧化的能力增强，使多巴胺能神经元变性的可能性降低[7]。针刺对机体中枢和外周的多巴胺能神经元及其受体表达可以产生显著影响，刺激腧穴能够改善多巴胺能神经细胞的形态，减轻多巴胺能神经元的消亡[8]；头针刺激帕金森病小鼠头部舞蹈震颤控制区，可减少中脑黑质多巴胺能神经元的消亡；Seung-Nam Kim 等[9]针刺研究发现，针刺腧穴后可以显著提高用神经毒素MPTP诱导的帕金森动物模型大脑内多巴胺能神经细胞的水平。针刺帕金森病患者的阳陵泉、足三里、内关等腧穴，患者脑脊液中的多巴胺含量会升高、去甲肾上腺素含量会降低[10]。虽然目前没有针刺治疗帕金森抑郁的动物研究，但根据目前对于帕金森抑郁及多巴胺的研究推断，针刺可以通过调节多巴胺，来改善帕金森病的抑郁症状。

1.3 调节5-羟色胺（5-HT）代谢水平 研究表明，帕金森病人抑郁等情绪障碍的出现与 5-HT的代谢有关。抑郁症患者的血液和脑脊液里5-羟色胺的最终代谢产物 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）的浓度相对较低[11]，同时应用5-HT 拮抗剂能有效治疗帕金森抑郁，提示帕金森抑郁与5-HT的代谢异常有关。正常生理作用下，5-羟色胺可以抑制纹状体多巴胺的释放，使帕金森病人纹状体的多巴胺活性降低，5-HT释放减少，从而参与抑郁症状的发生，帕金森抑郁发病与 5-HT 转运体蛋白的功能失调有关[12]，这说明，5-羟色胺对多巴胺的反馈作用机制也很可能是帕金森抑郁 的一个致病原因。丁宁等[13]采用针刺百会、大椎治疗不可预知的慢性温和型应激抑郁大鼠，与氟西汀组、艾灸组比较，治疗3周后，结果发现针刺可以降低5-HT的分解代谢水平。许艺元等[14]通过免疫组织化学法对比电针和药物对抑郁模型大鼠海马内 BDNF及 5-TH 的表达干预，结果电针刺激组中BDNF与5-HT的表达都高于药物组。樊凌的研究[15]表明，针刺亦可以提高5-HT、NE和BDNF的含量。

1.4 提高去甲肾上腺素（NE）水平 黑质多巴胺能神经元参与基底部的运动调节，与基底部的神经递质存在功能作用和解剖上的复杂联系，除了影响5-HT的代谢外，还会导致去甲肾上腺素系统的异常。因此，去甲肾上腺素分泌的减少也常被认为是帕金森患者产生抑郁表现的重要原因之一。NE分泌明显减少会导致人的注意力、记忆力和认知能力下降，由于帕金森患者蓝斑和中缝核中色素神经元显著丢失，其5-HT和NE的分泌也随之减少，所以易导致帕金森患者出现精神抑郁表现。有报道[16]指出，帕金森抑郁与大脑边缘系统的DA和NE的减少以及功能异常有关，手针组及电针组血浆中NE含量明显降低，且电针组和普通针刺组相比血液中去甲肾上腺素含量降低更显著。陆征宇等[17]动物实验研究发现，针药并用可以提高纹状体中减少的NE、DA、和5-HT含量。针刺对神经元的保护作用可能通过提高5-HT、NE和BDNF的含量，减少多巴胺神经细胞凋亡而实现，这也可能是针刺治疗帕金森抑郁病人发挥抗抑郁作用的主要机制之一[16]。

1.5 刺激神经营养因子 脑源性神经营养因子（BDNF）与帕金森和抑郁症的发病发展有一定的联系，BDNF是中枢神经系统中普遍存在的生长因子，对多巴胺能神经元的存活起重要作用，可以通过刺激 PI3K/Akt 信号通路，促进神经元的增殖、分化、生长，从而对多巴胺能神经元的存活起到保护作用[18]。RICCI等[19]证实，与健康人群进行比较，帕金森抑郁患者血液中BDNF 浓度相对减少，但是抗抑郁治疗后，患者机体内该数值可以达到正常标准。宋蕙杉等[20]观察针刺对帕金森抑郁大鼠的影响，结果发现，相对于模型组，针刺组的帕金森伴抑郁样行为有明显改善，同时脑组织 BDNF 的表达及血清 BDNF 水平明显升高，这说明针刺可以改善帕金森伴抑郁样行为，并能提高其脑组织及血清 BDNF 的表达水平，从而发挥治疗作用。

1.6 调控神经内分泌系统 早前，Charlett A等实验研究表明，帕金森病患者的下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA轴）处于过度兴奋水平[21]。在抑郁的许多致病机制中，多数研究者认为抑郁的发生或许与机体神经内分泌系统中最重要的组成部分HPA 轴的负反馈机制紊乱相关[22]。在帕金森病人中，糖皮质激素（GC）水平越高，统一帕金森综合评分量表（UPDRS）评分越低，患者也更容易有抑郁倾向[23]。研究发现，GC量过多，就会产生神经毒性作用，导致神经元营养不良，加速帕金森病程[24]。同时HPA轴在抑郁的发生发展过程中扮演者十分关键的角色。史榕荇等[25]采用不同的2组腧穴干预抑郁模型大鼠，观察大鼠 HPA 轴相关因子和BDNF的变化，治疗后，针刺组大鼠海马5-HT、BDNF水平较模型组升高，肾上腺皮质醇（CORT）含量较模型组明显下降，通过调控 HPA 轴改善抑郁。徐世芬等[26]用针刺干预抑郁模型大鼠，选取百会、心俞、肝俞，治疗21 d 后，观察其脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的变化，结果针刺组抑郁模型大鼠的BDNF 和 NGF的正常细胞数明显增多，提示针刺可以通过调控神经内分泌对帕金森抑郁起到治疗作用。

1.7 缓解炎症反应 越来越多的实验研究发现，与炎症相关生物标志物在帕金森中明显升高，促炎细胞因子可作为帕金森的测量指标。在大脑炎症介质水平改变的帕金森患者中，神经炎症与小胶质细胞异常活化有关。Qin 等[27]综合分析结果显示，帕金森患者的外周血 IL-6，TNF，IL-1β，IL-2，IL-10 浓度升高，这一发现提供了 帕金森 伴发炎性反应的临床证据。此外，炎症反应也被认为是可以导致抑郁症状出现的相关原因[28]。动物实验表明，针刺能激动HPA系统，促进释放促肾上腺皮质激素，从而达到抗炎目的[29]。Liu Yi等[30]观察应用针药结合治疗抑郁症，结果显示针刺组抗炎因子 IL-4、IL-10 的含量明显高于药物组，而且其抑郁评分明显降低。帕金森病和抑郁症都与炎症反应相关，而针刺能够通过多种途径作用于炎症介质达到抗炎目的，这说明针刺或许可以通过调控患者的炎症介质来实现对帕金森抑郁的治疗作用。

1.8 改善睡眠障碍 帕金森病患者的睡眠障碍也会增加其抑郁倾向，睡眠质量较差的帕金森患者伴发抑郁的可能性更高。应用序贯疗法治疗抑郁的研究中发现，在抑郁人群中，不寐的发病率可高达84.7% 。失眠与抑郁密切相关，尽管迄今为止，失眠与抑郁之间的因果关系尚未得到证实，但失眠已成为抑郁症致残的重要原因[31]。失眠作为针刺治疗的优势病种，有大量动物实验研究及临床试验研究证实，针刺可以改善帕金森患者影响睡眠的运动症状，如不安腿综合征，可以提高睡眠质量，从而缓解抑郁症状，减少帕金森患者抑郁的发生。

2 取穴思路探析

2.1 按解剖生理就近取穴 作为神经退行性病变，帕金森抑郁的致病机制如多巴胺、5-HT和NE的分泌、神经营养因子、神经内分泌系统等与大脑中枢神经功能密切相关，根据神经生理解剖理论，针刺头部腧穴，可内应静息态大脑功能网络，调节该网络系统的功能。此外，针刺头部腧穴还可以提高大脑供血量，改善大脑的血液循环，从而起到治疗作用。焦氏头针疗法根据生理解剖理论，以大脑皮层的功能部位在头皮上的投影来定义其刺激区：在患者头皮相应的刺激区域用针刺刺激，在帕金森的临床治疗中取得了可观的疗效。1996年，根据解剖部位，由双侧风池、完骨、天柱以及哑门组成的“颅底七穴”首次被提出，颅底七穴，位于颅底，可直达病所，应用于帕金森抑郁的治疗。庄礼兴教授“调神针法”临床治疗帕金森抑郁也是以头部腧穴百会、四神聪、印堂以及神庭为主，在临床上行之有效[32]。

2.2 调肠健脑 现代医学“脑肠轴”理论认为，肠道菌群失调与帕金森抑郁患者大脑中的病理改变互为因果，肠道症状属帕金森的前驱症状之一，通过针刺“调肠”不只是治疗帕金森抑郁，对于其前驱预防和病程控制更是意义重大，天枢、足三里和上巨虚等胃经腧穴可改善肠道菌群的多样性，增加有益菌群的含量，调节帕金森抑郁患者胃肠功能，通过“脑肠轴”上行途径调节脑功能，即“调胃肠以健脑”。

2.3 神经节段支配理论 神经节段支配理论认为具有“单元穴”属性的天枢和具有“集元穴”属性的上巨虚可共同调节肠神经系统（ENS）功能，ENS 功能正常则神经元功能、神经递质分泌正常，从而促进肠道功能恢复正常和肠道菌群保持稳态[33]。此外，根据神经节段支配理论，C2支配枕部皮肤和头部运动肌群，T10支配脐平面，据此针刺也可选取C2夹脊穴和T10夹脊穴，调节脑肠轴。

3 小结

帕金森抑郁目前的临床针刺治疗主要以中医基础理论和针灸学理论为指导，参考中医学颤证和郁症的合病范畴来取穴。颤证以虚风内动、神机失司或痰热风动、上扰脑神为病机，治以柔肝息风、宁神定颤，选取四神聪、百会、风池、合谷、曲池、太冲、阳陵泉为主穴；郁症以气机阻滞、脏腑阴阳气血失调为病机，治以调神疏肝、理气解郁，选取百会、印堂、神门、太冲、内关、膻中为主穴；中医通过阴阳五行，脏腑气血来辨证取穴，传统针灸学的这种联系观虽然重视整体观念，以整体观为基础，但缺乏对局部、对子系统的精细认识，因此现代针灸需借助现代医学的机制研究，进一步明确针灸机理，明确相关分子生物学机制，另一方面也可以结合中医理论创新诊疗思路及取穴思路，临证时不必局限于针灸治疗颤证和郁症的治法和选穴，应结合针刺治疗帕金森抑郁的机制，在原有理论取穴的基础上，根据神经生物学理论、心理学理论、中医基础理论、经络学说选穴，选择配穴应注意调节肠道菌群，调肠健脑，按照解剖部位就近取穴，刺激多巴胺分泌，减少多巴胺神经元的凋亡、调节5-HT的代谢水平、提高去甲肾上腺素（NE）水平、刺激神经营养因子、调控神经内分泌系统、缓解炎症反应、改善睡眠障碍。

目前，帕金森抑郁的致病机制仍不明确，但是已经能够证明帕金森抑郁与多种因素有关，针刺可通过调节这些因素治疗帕金森抑郁，但是不同腧穴作用特点不同，未来研究或许可以致力于对特定腧穴的研究，观察针刺不同腧穴对致病机制的调节作用，明确腧穴的作用机制，以寻找更优的取穴治疗方案，从而提高疗效。