TAZ与消化道恶性肿瘤相关性研究进展*

王巧巧，陈建芳，贾彦彬,2,3

(1.包头医学院基础医学与法医学院，内蒙古 包头 014060；2.包头医学院第二附属医院内蒙古消化病研究所；3.包头医学院护理学院)

世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)发布的2020年全球最新癌症数据显示，我国2020年癌症新发病例数达457万例，死亡病例300万例；新发病例排名前5位的依次为肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌及肝癌，这5种恶性肿瘤占中国所有新发病例数的58.7 %；其中胃癌、结直肠癌、食管癌发病占比及排名均高于世界水平；死亡病例数排名前5位的是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌，占全国癌症死亡总数的68.7 %[1-2]。恶性肿瘤已经成为威胁人类健康安全的重要因素，其中消化道恶性肿瘤已成为主要死因，必须引起高度重视。近年来研究发现，具有PDZ结合基序的转录共激活子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ)在消化道恶性肿瘤中发挥重要作用，但其分子机制尚不完全清楚，进一步研究TAZ在多种恶性肿瘤中的表达及机制，有助于确立TAZ为肿瘤标志物，为肿瘤治疗提供新的思路。本文将对TAZ的结构、功能及其与消化道恶性肿瘤的相关性做一综述。

1 TAZ的结构及功能

TAZ基因位于染色体3q23-24，可以编码一个含400个氨基酸的蛋白，经序列比对发现它与转录调控因子Yes相关蛋白(Yes-associated protein，YAP)为同源蛋白，也具有转录激活功能，所以也称含有 WW 结构域的转录调节子1(WW-domain containing transcription regulator 1，WWTR1)[3]。TAZ由一个中心WW结构域、1个在保守的N末端序列区内的14-3-3结合基序和一个C末端高度保守的PDZ结合基序组成；WW结构域可识别各种不同的富含脯氨酸的序列，能够与某些转录因子的PPXY结构结合，进而促进含有WW结构域的蛋白质的靶向特异性连接，发挥转录共激活作用；N末端的14-3-3结合基序89位处的丝氨酸被磷酸化后与14-3-3蛋白结合，将TAZ定位于细胞质区，使其不能进入细胞核发挥转录激活功能[4]。C末端的PDZ结合基序由8～90个氨基酸组成，可与Na(+)/H(+)交换调节因子2(Na-H exchanger regulatory factor 2，NHERF-2)等膜蛋白分子的PDZ结构域特异性结合，将TAZ定位到离散的核病灶中，并且对于TAZ刺激的基因转录至关重要，实验还发现，通过删除TAZ的最后四个C-末端残基破坏该基序，消除了TAZ介导的转录共激活，TAZ的转录共激活通过与PDZ结构域蛋白结合的正调控和与14-3-3蛋白隔离的负调控实现平衡[5]。

TAZ作为Hippo通路中的重要效应分子，在哺乳动物的胚胎发育、细胞的增殖、分化及去分化过程中发挥重要作用。TAZ被激活后，在核内聚集，与TEA结构域转录因子(TEA domain transcription factor，TEAD)等结合，增强其转录功能，能够抑制细胞的死亡，促进细胞的增殖[6-8]。TAZ特定部位的丝氨酸可被Hippo通路的上游调控因子大肿瘤抑制激酶(Large tumor suppressor kinase，LATS)磷酸化，磷酸化后的TAZ与相关蛋白结合而滞留在细胞质中，随后被泛素蛋白酶连接酶体依赖的蛋白酶水解，抑制TAZ的转录激活功能，从而抑制细胞的过度增殖，维持生命活动的正常进行。Lei和Li等[4，9]用体外上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)模型实验证实TAZ可诱导EMT,也有研究通过小鼠模型、细胞干扰、免疫组织化学等实验发现TAZ在口腔癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌中高表达[9-13]。Nguyen等[14-16]研究发现，TAZ表达水平越高，预后越差，同时也与转移及耐药有关。

2 TAZ与消化道恶性肿瘤的关系

2.1TAZ与结直肠癌的关系 研究发现，TAZ在结直肠癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，同时提示TAZ的表达水平与肿瘤的大小、结肠癌的病理分型及转移侵袭能力呈显著正相关[17-18]。Pan等[19]对结直肠癌组织进行基因表达谱分析，结果显示，在分析的多种结直肠癌类型中，TAZ广泛存在且高表达，说明TAZ在结直肠癌发展过程中有重要作用；如果用慢病毒介导的RNAi敲除TAZ,TAZ mRNA水平则显著下降，平均抑制率为80 %，敲除TAZ可导致结直肠癌细胞增殖减少，抑制肿瘤生长，提示慢病毒介导的靶向TAZ的RNAi在体内显著抑制了结直肠癌的细胞生长；同时下调TAZ增加了凋亡细胞的数量。Liang 等[20]发现，TAZ在直肠癌中的mRNA表达水平从癌旁正常组织到癌组织呈上升趋势。也有研究发现，TAZ的表达不仅与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期呈正相关，而且与结肠癌的生存率呈负相关，TAZ阴性的结肠癌比TAZ阳性的结肠癌患者有更好的5年生存率，TAZ阳性表达是预测结肠癌预后不良的独立危险因素[21-23]。此外，有研究发现TAZ rs3811715基因多态性与结肠癌患者的3年复发率相关，其中rs3811715 CC基因型患者复发率高于CT或TT基因型患者[24]。上述研究提示，TAZ可能促进了结直肠癌的发生发展，抑制TAZ的活性可能遏制结直肠癌的恶化，未来TAZ可能会成为结直肠癌治疗的新靶点。

2.2TAZ与胰腺癌的关系 胰腺癌是一种异质性疾病，包含多个基因组、蛋白质组和表观遗传改变，这些改变与几个核心信号通路的改变有关[25 ]，其中Hippo通路在胰腺癌中已得到广泛研究，研究结果证实了该途径的生物学重要性。与正常组织相比，胰腺癌组织中TAZ表达水平显著增加[26-27]。还有研究发现，TAZ的表达仅限于正常人胰腺的中央腺泡和导管细胞，但其在胰腺导管腺癌(PDAC)、胰腺上皮内瘤样病变(PanIN)以及与PDAC和慢性胰腺炎相关的星状细胞中表达上调；同时实验还发现患者胰腺组织的胰岛中TAZ的表达，提示TAZ可能参与胰腺组织再生[28]。Xia等[29]研究显示，与癌旁正常组织相比，胰腺癌组织中TAZ的 mRNA表达水平显著增加，同时发现，胰腺癌患者的胰腺组织、胰液和血清中TAZ mRNA表达上调；由于血液是肿瘤转移的共同通道，血液中TAZ蛋白的表达上调可能是由于胰腺癌的转移，胰液中TAZ蛋白的上调可能是由于大量的DNA和蛋白质从胰腺释放到胰液中；研究还显示，micro RNA-185可能通过靶向TAZ来调节胰腺癌的增殖，提示联合microRNA-185和TAZ检测可能成为诊断胰腺癌的可靠依据。还有研究发现，TAZ与胰腺癌的化疗耐药性和不良预后有关[30]。

2.3TAZ与肝癌的关系 研究发现，TAZ在肝癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，且表达水平与肿瘤大小呈正相关[31]。相关研究表明，采用RNA干扰技术在肝癌细胞株MHCC97H中干预TAZ的表达，TAZ的mRNA与蛋白表达水平均会出现下调,MHCC97H细胞活性和增殖能力也下降；如果过表达TAZ，则MHCC97H细胞活性和增殖能力升高[32]，提示TAZ促进了肝癌细胞的增殖。此外，Van Haele等[33]研究发现，当TAZ存在于细胞核中时，患者总生存率和预后较差，提示TAZ可能会成为肝癌的预后标志物。也有研究检测了TAZ的基因多态性，如 rs16861979、rs2043550、rs16861985、rs1055153、rs7630434 与肝癌预后的关系，结果显示这些多态性与肝癌预后没有关联[34]，有待进一步扩大样本量，分析该基因位点与肝癌的关系。

2.4TAZ与胃癌的关系 研究发现，从正常胃组织、癌旁正常组织到胃癌组织，TAZ表达水平呈上升趋势；同时也发现，胃癌组织中TAZ的表达水平与其mRNA表达水平呈正相关；与正常胃组织相比，胃癌组织中TAZ的mRNA表达水平显著升高，课题组还发现，TAZ的表达水平在有淋巴结转移的患者中明显高于无淋巴结转移的患者[35 ]，提示TAZ可能促进了胃癌的发生和发展并在胃癌的转移中起重要作用。还有研究发现，胃贲门腺癌患者组织中TAZ的表达水平明显高于正常组织，且与患者的累积生存期呈负相关，与肿瘤的侵袭和转移呈正相关，但与性别、肿瘤大小和分级(分化)无显著相关性[36]。也有研究数据表明，TAZ高表达与不良的预后相关[37]，提示TAZ可能作为临床预后的判定指标。

2.5TAZ与食道癌的关系 有研究表明,在食管鳞状细胞癌中，TAZ呈高表达，且与不良预后相关[38-39]。但也有研究表明TAZ在食管癌组织中的表达水平低于邻近的正常组织[40]，此实验可能存在一些局限性，还需通过抑制或过表达实验来进一步研究。Barrett食管恶性进展研究中发现，TAZ的mRNA水平较正常组织显著增加[41]，提示TAZ可能作为早期生物标志物来判断Barrett食管患者发展为癌症的风险。同时相关研究表明，TAZ是食管癌预后的最强危险因素，TAZ的下调抑制肿瘤的进展，增强了肿瘤细胞的放射敏感性[42]。因此，TAZ抑制剂可能会增强食管癌的放射治疗，也是临床潜在的治疗靶点。

3 展望

消化道恶性肿瘤已成为全球的一个公共卫生问题，我们越多了解恶性肿瘤的发生机制和生存结果的影响因素，就可以提供越有价值的信息来辅助临床决策、优化治疗，进而提高恶性肿瘤患者的生存率。TAZ在多种消化道恶性肿瘤中发挥作用，TAZ的激活与恶性肿瘤的进展高度相关[43]，可能成为恶性肿瘤患者有前途的生物标志物。在消化道恶性肿瘤中，联合检测TAZ和其他肿瘤生物标志物，将为恶性肿瘤的诊断提供有力依据。同时，TAZ的高表达与不良的总体生存率(Overall survival，OS)、更晚期的TNM分期、不良的肿瘤分化和癌症患者的淋巴结转移及预后有关，可能成为恶性肿瘤的预后指标及治疗的药物靶点。