CT影像组学在甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移中的研究进展

吴 迪，肖新兰

（1. 赣南医学院第一附属医院医学影像科，江西 赣州 341000；2. 南昌大学第二附属医院影像中心，江西 南昌 330000）

甲状腺癌（Thyroid cancer）是甲状腺常见的恶性肿瘤，已跃居女性恶性肿瘤的前五位，并成为近年来发病率增长最快的恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的增长率最快［1］。PTC 是来源于甲状腺滤泡上皮细胞的原发性甲状腺癌亚型，约占甲状腺癌的85%～90%［2］。尽管PTC 临床病程缓慢，但颈部淋巴结转移率较高，目前研究发现PTC 发生淋巴结转移（lymph node metastases，LNM）是疾病复发的一个重要危险因素［3］，也影响手术方案的制定。颈中央组淋巴结（Central lymph node metastasis，CLNM）作为最多且优先的转移部位［4-5］，在PTC 复发患者中约占80%［6］。美国甲状腺协会（Amerrican Thyroid Association，ATA）指南主张对PTC 患者行预防性中央组淋巴结（Central lymph node，CLN）清扫［7］。然而，部分学者认为，预防性CLN 清扫可能会提高喉返神经损伤或甲状旁腺功能低下的风险［8-10］。因此，术前判断是否发生LNM 成为PTC 危险分级的热点和难点，且对制定手术计划至关重要。

虽然传统影像学检查方法在术前评估LNM 中起重要作用［11］，却面临很大挑战。超声（ultrasonic，US）作为一种无创、无辐射、实时成像、简便、快捷、经济的影像学检查方法被广泛推荐运用［12-13］，却受限于操作者的主观性并受气管、血管及周围组织影响。计算机体层成像（computed tomography，CT）图像具有良好的组织和空间分辨力虽可弥补上述不足，但以往大部分研究表明，单纯应用常规超声、CT在PTC 的LNM 的术前检测中敏感度较低（10. 5%～61. 0%）［11，14-20］。ZHAO Y F 等［21］基于CLN 双能CT 的定量参数（碘浓度、标准碘浓度及碘浓度曲线斜率）可提高诊断的敏感性及准确率（最高可达96. 1% 及91. 2%）。韩志江等［22］探讨CT 直接征象对PTC 颈部淋巴结转移灵敏度和特异度可达89. 6% 和73. 8%，但诊断效能不足。有研究表明，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现出极高的灵敏度（95%），但特异性低（51%）［23］。而在类似的研究中CHEN Q H 等［24］获得了相反结果，灵敏度低（33%～56%），但特异度极高（90%～93%）；且MRI 检查费用昂贵又耗时。可见常规影像学方法各具优势及不足，淋巴结状态的影像评估仍是一个众所周知的难题。 上述传统影像学检查方法，都是基于医生肉眼可见的影像图片得到的结果，具有很强的主观性。其实，这些影像资料中蕴含肉眼不可见的信息，21世纪初期由一位美国学者率先提出［25］这种信息可以通过形状和纹理等分析从图像中提取，随着计算机及相关处理软件的快速发展，影像组学的研究应运而生。其总体上是一种分析框架，适用于各种病变部位及成像方法，本质是运用高通量计算，从常规图像中提取特征，创建数据集，然后进行数据分析，从而辅助临床诊疗，实现个体化精准治疗［26-27］，处理流程一般包括以下步骤：图像采集与重建、感兴趣区分割、特征提取及分析（筛选、模型建立）。影像组学常见的组学特征分为四大类［28-29］：⑴强度特征；⑵大小和形状特征；⑶纹理特征；⑷小波特征。其中最常见的是纹理特征。

随着影像组学迅速发展，多名学者［30-33］运用超声影像组学预测PTC 的LNM 得到较好结果，AUC 值0. 621～0. 782，有较好的敏感性和特异度，且发现基于双切面图像的组学模型优于单切面图像模型，联合影像特征的模型效能更好（AUC可达0. 851）。

目前基于CT 图像的影像组学分析在甲状腺乳头状癌LNM 的术前评估中展现一定潜能，可逐层勾画获得病灶立体图像的CT图像，能否获得比超声切面图像更多且有效的组学信息值得我们深入研究。本文将综述CT 影像组学在PTC 中预测LNM 的研究现状、局限性及未来的发展方向。

1 基于PTC原发灶影像资料的研究

最初研究中，沈莎莎等［34］运用小波变换技术进行分析，提取250 例PTC 患者原发灶静脉期图像组学特征，结果表明，训练组与验证组的灵敏度分别为62. 84%、64. 95%，小面积低灰度强调（small area low gray level emphasis，SALGLE）可作为独立预测危险因素之一，虽然其建立的预测模型AUC 值（0. 693）较低，但也提示基于PTC 原发灶的CT 图像小波纹理特征对预测CLNM 有一定价值。LU W等［35］研究了221 例PTC 患者CT 平扫期和静脉期的影像组学特征，发现结合影像组学特征、CT 报告的LN 状态、性别和年龄作为独立变量来构建nomogram 图效果较好（AUC=0. 867），尽管影像组学特征未达到比联合所有临床预测变量的分类器更好的效果，但将影像组学特征纳入临床nomogram 图产生了递增的效果，其效能优于单纯影像组学特征（AUC=0. 759）和无影像组学特征的临床nomogram 图（AUC=0. 807）。李静静等［36］基于114 例PTC 患者原发灶CT平扫期和动脉期的图像，运用多因素逻辑回归分析，验证了影像组学的递增改善作用，且具有平衡的敏感性（0. 902）和特异性（0. 971）。 刘妮等［37］回顾性分析130 例PTC 的CT 图像，运用Mazda纹理分析软件对CT增强图像进行预处理，提取一阶和高阶纹理特征，运用三种不同降维方法筛选特征，每种方法筛出10 个最佳特征，再运用四种不同统计学方法分别进行数据的进一步降维，计算不同降维方法和不同统计学方法组合下建立的影像组学模型的敏感度、特异度和错判率，得出最佳纹理参数主要来源于二阶及高阶纹理特征（灰度游程矩阵、灰度共生矩阵和小波转换）的结论，而且非线性判别分析（NDA）分别与三种降维方法组合时，所获模型的诊断结果一致，其敏感度（0. 985）和特异度（0. 954）较高，错判率较低（0. 031）；但该研究仅表明了CT 组学特征在预测PTC 颈部LNM 中有一定的预测价值，主要体现在二阶及高阶纹理参数中，却未进一步探讨具体参数的数值、阈值及AUC 值，离广泛应用于临床还有一定的距离。以上可见CT 影像组学分析在评估PTC 颈部LNM 中有着较好前景，可作为常规CT 形态学预测LNM 的补充，同时也提示基于PTC 癌灶的CT 图像小波纹理特征还不能取代活检，而且对比增强CT中使用的碘造影剂会延后RAI 治疗［38］。何俊林等［39］基于124 例PTC 患者术前CT 平扫期、动脉期和静脉期图像提取影像组学信息，各自构建随机森林（random forest，RF）分类模型研究发现平扫期、动脉期和静脉期图像的影像组学特征都可以预测颈部LNM；进一步比较发现，平扫期影像组学特征的预测性能（AUC=0. 843）明显优于动脉期（AUC=0. 775）和静脉期（AUC=0. 783），同时发现表现最好的前10位特征多数为纹理特征，分别属于GLCM、GLRLM、GLSZM、GLDM、NGTDM 等；此研究首次发现了平扫期影像组学特征的较好效能，虽然这有待后期扩大样本、多中心反复验证，但这为PTC患者如何减少CT检查辐射剂量、避免碘造影剂过敏和缩短RAI治疗等待时间提供了新方向。

恶性肿瘤的影像纹理特征的异质性与生物学异质性有一定相关性［40］。纹理分析通过高通量提取纹理特征，反映肿瘤病灶的内部异质性［41］。这些异质性决定了病灶内的灰度分布，这也解释了虽然通过碘剂增强扫描增加了肿瘤在血流动力学方面的差异，这些差异可能会影响肿瘤的分期或其他生物学行为如甲状腺外侵犯等评价，但同时也改变了肿瘤内原有的纹理信息，进而影响了模型对CLNM的预测效能［39］。同时造影剂浓度、剂量及扫描时间也会影像肿瘤的灰度信息进而影响组学特征。

2 基于淋巴结图像的研究

相比基于原发灶的影像组学分析，基于淋巴结（lymph node，LN）图像进行影像组学研究能更直接地体现LN 异质性，进而更好地实现术前评估，以利于临床术式的选择。ZHOU Y［42］等回顾性分析了255 枚淋巴结的双能量CT（DECT）碘图，分别从动脉期和静脉期图像中提取组学特征，影像组学标签构建基于使用十折交叉验证的最小绝对收缩和选择操作（LASSO）Logistic 回归算法可重复的特征，使用Logistic 回归算法建立基于影像组学特征、CT 影像特征和两者联合的模型，最终两者联合模型（AUC=0. 933）显示出最佳诊断效能，单纯影像组学特征模型次之（AUC=0. 910），依效能高低敏感度和特异度分别为84. 2%、89. 5% 和94. 1%、89. 1%；可见基于LN 碘图的影像组学技术术前判断PTC 患者LNM的效能优于CT 影像特征的诊断，且可以作为CT 影像特征的有效补充。赵泓博等［43］基于80 例PTC 患者173 枚淋巴结CT 双期增强影像组学的研究，采用支持向量机（support vector machine，SVM）的方法建立预测模型，也得到了较好的预测效能（动脉期AUC=0. 903，静脉期AUC=0. 895），动脉期和静脉期敏感度、特异度分别为88. 00%、80. 77% 和80. 77%、81. 48%；该研究中使用的SVM 是一种常用的二分类模型，因为其在小样本、非线性和高维数据中优秀的分类性能［44］，尤其符合影像组学研究的数据特点。SU G Y 等［45］分析32 例PTC 非转移性颈淋巴结和27 例转移性颈淋巴结的动脉期、静脉期CT 图像，该研究采用动脉早期（25 s）扫描，运用ROC 曲线分析和多元Logistic回归分析，研究结果显示动脉期平均灰度强度（P=0. 006，OR=24. 297）和静脉期峰度（P=0. 014，OR=19. 651）是颈淋巴结转移的独立预测因子，动脉期平均灰度强度具有最佳的诊断效能（AUC=0. 884），其特异性（92. 59%）和敏感性（90. 62%）较高；该研究结果与之前的研究一致。PARK J E 等［46］指出，转移性淋巴结和良性淋巴结之间的平均淋巴结组织衰减的差异在早期（25 秒延迟）CT扫描时最高。LIU X W等［47］采用双能谱CT显示转移淋巴结的动脉相归一化碘浓度明显高于良性淋巴结。无论是组织衰减还是碘浓度，它都与肿瘤灌注增加有关，反映了肿瘤血管生成和被膜血管向恶性淋巴结的纠集［46］，这一发现强调了在PTC 患者CT评估中动脉早期增强的重要性，但有待进一步验证。

上述几项研究展现了基于LN图像的CT影像组学分析，可用于PTC 患者LNM 的术前评估，数据表明其诊断模型大体优于基于原发灶的影像组学模型，这主要是因为LN 本身比原发灶更能反映自身的异质性。但在临床和研究工作中，很难实现LN病理与影像的准确定位对应，可重复性较差。

综上所述，在建模方面，结合临床特征、CT影像特征和CT 影像组学特征建立多元模型已逐步被学者们接受，无论是基于原发灶图像还是LN 图像提取组学特征，联合模型通常较单一模型效能更好，说明影像组学是预测PTC 颈部淋巴结转移情况的有效补充手段，同时，相较常规影像学检查方法，敏感性和特异性得以平衡。

3 不足与展望

影像组学研究迅猛发展的同时也面临很多不足及诸多挑战：⑴目前大部分是回顾性研究，不可避免地存在选择性偏倚，需要更多的前瞻性研究来验证其临床实际价值。⑵研究样本量较小，为提高模型效能及研究可信度，后期需逐步趋向多中心研究，以提供合适的样本量及外部验证队列。⑶对ROI 勾画无统一标准，手动勾画不可避免存在差异性，后期需对半自动和自动分割的技术进一步完整，尽可能实现可重复性。⑷扫描设备、扫描方案、重建方法、ROI 勾画软件及方法、组学信息提取软件、降维和建模方法多样，这些都可能会对研究结果产生影响，因此，最佳的组合模式有待进一步研究和探讨。

影像组学技术作为多学科交叉研究领域，近年来飞速发展，成为了国内外研究热点。国内外对PTC 的影像组学研究还处于探索阶段，现有研究成果显示，影像组学研究愈发发挥重要作用，但这些研究仍缺乏临床相关性的标准化评估和科学完整性。这需要进一步完善影像组学相关技术，并建立严格的报告指南和评估标准，促进影像组学发展，使其成为一门成熟的综合学科，能够为PTC 患者的个体化精准诊疗提供可靠依据。随着分子生物学的发展，越来越多影响肿瘤发生发展的重要分子标记物被陆续发现，关于PTC 患者LNM 的影像基因组学值得深入研究，为临床医师制定个体化治疗方案提供更多参考，促使精准医学的发展。