T1-2N0乳腺癌乳房切除术后局部区域复发风险分层模型的建立

黄 华，阳耀国，廖聆郦，孙 楠，孙祥露，赵 艳，江 浩，周咏春

（1. 蚌埠医学院第一附属医院放疗科；2. 蚌埠医学院第一附属医院病理科，安徽 蚌埠 233000）

乳腺癌是全球女性发病率和病死率最高的癌种，在我国，其发病率和病死率也分别位于首位和第4 位，是影响女性健康的重要疾病［1-4］。随着综合治疗理念的推进和规范化诊疗的实施，乳腺癌的生存率得到了显著提高［5］。放射治疗（简称放疗）作为肿瘤治疗的关键环节，其对乳腺癌患者生存率的提高发挥着重要作用。多项前瞻性临床研究结果表明，肿瘤直径＞5 cm 或腋窝淋巴结阳性的乳腺癌，乳房切除术后的辅助放疗能明显提高患者局部区域控制率，并能够改善患者的总生存率［6-8］，但对于T1-2N0 的乳腺癌乳房切除术后患者来说，目前诊疗指南常规不推荐行辅助放疗［9］。然而，在T1-2N0 这部分局部区域复发率（Locoregional recurrence，LRR）极低的人群中，是否存在潜在复发高危的患者，他们都具有什么样的临床病理特征，如何利用临床数据对其进行筛选和预测、指导后续强化治疗，从而进一步提高疗效，是目前临床关注的问题之一。本研究拟通过分析T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后患者临床资料，筛选出与局部区域复发相关的临床病理因素，进一步构建复发风险分层模型，以期为个体化辅助强化治疗方案的制定提供数据支持。

1 资料与方法

1. 1 病例选择回顾性分析2015—2018 年于我院就诊的649 例T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后的患者临床资料。纳入标准：乳腺癌为唯一原发恶性肿瘤；病理为浸润性乳腺癌；根据美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）第7版标准术后病理分期为T1-2N0；术后病理切缘阴性；完整的临床、病理资料及随访信息。排除标准：男性乳腺癌；双侧乳腺癌；术前行新辅助治疗；术后行放疗。

1. 2 随访和评价指标随访时间截止至2021 年7月1 日，随访资料通过患者门诊复诊或住院记录以及电话随访获得，随访率为100%。评价指标包括LRR、无远处转移生存率（Distant metastasis free survival，DMFS）、总生存率（Overall survival，OS）。局部区域复发时间定义为手术时间至首次出现的同侧胸壁、腋窝、锁骨上下和内乳淋巴结复发的时间。无远处转移生存时间定义为手术时间至首次出现的局部区域以外的其他部位转移或末次随访时间。总生存时间定义为手术时间至死亡或末次随访时间。

1. 3 统计学方法采用GraphPadPrism 8. 0 软件作图，采用SPSS 26. 0 对数据进行统计学分析。生存分析曲线采用Kaplan-Meier 法计算绘制，有关因素对生存的影响进行Log-rank 检验，多因素分析采用Cox 比例风险回归模型分析。P＜0. 05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2. 1 临床结果本组乳腺癌患者中位随访时间为59 个月（10～76 个月），全组患者的中位年龄为50岁（26～85 岁）。605 例（93. 2%）患者接受辅助化疗，450 例激素受体阳性患者中411 例（91. 3%）接受内分泌治疗，155 例Her-2 过表达患者中52 例（33. 5%）接受靶向治疗。

全组患者5 年OS、DMFS 和无局部区域复发生存率（Locoregional recurrence-free survival，LRRFS）分别为99. 2%、96. 3% 和97. 3%（图1），LRR 为2. 7%。随访期内，16 例患者出现局部区域复发，以胸壁复发（8/16，50. 0%）和锁骨上淋巴结转移（6/16，37. 5%）最常见，28 例患者出现远处转移，6 例患者死亡。

图1 649例T1-2N0乳腺癌乳房切除术后患者生存曲线

2. 2 影响LRR 的预后因素分析将患者一般信息、肿瘤临床病理特征及治疗情况进行单因素生存分析，结果显示，未绝经、肿瘤直径≥3 cm、病理分级高、激素受体阴性和Her-2 阳性患者具有更高的LRR（P＜0. 05）（表1）。进一步多因素分析显示，月经状况、肿瘤直径、病理分级是影响LRR 的独立预后因素（P＜0. 05）（表2）。

表1 649例T1-2N0乳腺癌乳房切除术后患者一般资料及LRR单因素分析

表2 649例T1-2N0乳腺癌乳房切除术后患者5年LRR多因素分析

2. 3 局部区域复发风险分层模型的建立利用独立预后因素的个数构建风险分层模型，全组患者分为低危组（0～1 个，512 例，78. 9%）、中危组（2 个，120 例，18. 5%）和高危组（3 个，17 例，2. 6%），三组患者出现局部区域复发分别为6 例、7 例和3 例，三组患者的5 年LRR 分别为1. 4%、6. 3% 和18. 6%，差异有统计学意义（P＜0. 000 1）（图2）。

图2 649 例T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后患者局部区域复发风险分层分析

3 讨 论

本组临床资料显示，T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后患者的总体复发率低，5 年LRR 仅为2. 7%，全组患者OS 和DMFS 分别为99. 2% 和96. 3%，与国内外多家中心报道结果相似［10-11］。由于总体复发率低，目前诊疗规范并不常规推荐这部分人群行辅助放疗。早期乳腺癌试验协作组（Early breast cancer trialists' collaborative group，EBCTCG）［12］最近的Meta分析也进一步提供了数据支持，在700 例腋窝淋巴结阴性患者中，放疗组（1. 6%）和未放疗组（3. 0%）的10 年LRR 差异无统计学意义（P＞0. 05），放疗亦未能改善乳腺癌特异死亡率。然而，在T1-2N0这部分局部区域复发率极低的人群中，是否存在潜在复发高危的患者，他们都具有什么样的临床病理特征，需要引起临床关注。

多项国内外回顾性研究提示，年轻患者、肿瘤直径大、切缘阳性、脉管癌栓浸润、病理分级高和未绝经状态等临床病理因素被认为与患者不良预后相关［10，13-16］。本研究通过对T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后患者一般信息、肿瘤临床病理特征及治疗情况进行多因素分析发现，月经状况、肿瘤直径、病理分级是影响患者局部区域复发的独立预后因素，与既往报道略有差异。部分研究发现，患者年龄是影响局部区域复发的重要预后指标之一，年轻患者的肿瘤生物学行为更具有侵袭性［17-19］，这与其往往伴有Her-2 阳性、组织学级别高、肿瘤直径较大及更高的雌激素受体阴性率有关。SHARMA R 等［20］在分析MD Anderson 癌症中心的1 019 例未行术后放疗的早期乳腺癌患者影响LRR 因素的研究中发现，年龄是影响LRR 的唯一独立预测因素，年龄≤40 岁的患者10 年LRR 为11. 3%，＞40 岁者为1. 5%（P＜0. 000 1）。与既往研究结果不同，本研究中年龄并未体现出对预后的影响，而是未绝经患者具有较高的LRR，这与JAGSI R 等［14］报道的结果一致，可能与未绝经患者大都较年轻相关。进一步从本组资料的治疗角度分析，在年龄＜40 岁的患者中，接受辅助化疗的比例明显高于年龄≥40 岁的人群，可见年轻患者更倾向于采取积极的全身治疗措施，从而在一定程度上减轻了年龄对预后的影响。此外，脉管癌栓浸润也多被认为是影响局部区域复发的不良预后因素之一［21-22］，但本研究中并未得到阳性的结果，多考虑为我院既往尚未常规开展免疫组化评价脉管癌栓，从而造成了一定比例的假阴性结果。

单独的预后不良因素对LRR 增加的程度相对有限，如何筛选和预测真正LRR 的高危人群，一直是临床关注的问题之一。早期研究结果提示，同时具有多个危险因素的T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后患者，其10年LRR多在20%左右［14-16，23］。ABI-RAAD R等［15］发现，年龄≤50 岁、肿瘤直径≥2 cm、切缘阳性、脉管癌栓浸润和未接受系统治疗与患者不良预后相关，对比无危险因素组LRR 为2. 0%，同时具有3 个及以上危险因素组10 年LRR 为19. 7%。HASTINGS J 等［23］回顾性分析1 259 例T1N0 乳腺癌乳房切除术后患者，发现病理分级和手术切缘状况是影响患者LRR 的独立预后因素，具有0～1 个危险因素和同时具有2 个危险因素的10 年LRR 分别为2. 7% 和25%（P＜0. 000 1），提示同时伴两个危险因素的患者具有较高的局部区域复发风险。本研究也给出了进一步验证的结果，利用危险因素的个数将全组患者进行风险分层，得出同时具有3 个危险因素的高危亚组人群5年LRR为18. 6%。与既往报道一致，可超过T1-2N1 总体人群的LRR［22，24-25］。根据LRR 的数值，参考N1 放疗的临床研究结果［26-27］，这部分高危N0的人群可能会从术后放疗中获益。

辅助放疗能否通过提高T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后高危患者的局部区域控制率改善患者的预后？LEONARDI M C 等［22］的研究纳入1 281 例行保乳联合放疗和单纯乳房切除术的T1-2N0 乳腺癌患者，在对患者临床病理特征进行倾向评分匹配后分析发现，保乳联合放疗组较单纯乳房切除术组明显降低了患者区域淋巴结复发率（HR＝2. 06，P＝0. 008）。我国学者［28-29］最新研究同样得出类似结论。ABDULKARIM B S 等［30］针对预后较差的三阴型乳腺癌人群进行分析，保乳联合放疗组的5 年LRRFS（96%）明显高于单纯改良乳房切除术组（90%），多因素分析显示，与保乳联合放疗组相比，改良乳房切除术后未行辅助放疗是T1-2N0 三阴型乳腺癌患者局部区域复发的唯一独立预后因素（HR＝2. 53，P＝0. 026）。WANG J H 等［31］进行的一项多中心前瞻性研究收集了681例T1-2的三阴型乳腺癌乳房切除术后患者临床资料，对比接受放化疗联合治疗和仅行化疗患者生存结局的差异，同样观察得到放化疗联合治疗组的5年无复发生存率均明显高于仅行辅助化疗组。以上研究从侧面不同程度地提示辅助放疗可能对T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后患者的局部区域控制有积极的作用，但是否能进一步降低T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后高危亚组患者的LRR，仍需要更多的直接证据来证实。

本研究为单中心回顾性研究，随访时间有限，观察得到的死亡事件少，未能对影响全组患者总生存的预后因素进行探索并行进一步亚组分析，目前得出的结论以及辅助放疗在T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后高危亚组中的作用尚需要在更长随访时间、更高证据等级的前瞻性研究中加以证实。

综上所述，月经状况、肿瘤直径、病理分级是影响T1-2N0 乳腺癌乳房切除术后局部区域复发的独立预后因素，其中同时具有3 个危险因素的高危人群5 年LRR 接近20%，可能会从术后辅助放疗中获益。