骨代谢相关基因多态性在牙周炎易感性中的研究进展

刘梦 综述 陈黎明,2△ 审校

(1.遵义医科大学,贵州 遵义 563000;2.贵阳市口腔医院,贵州 贵阳 550002)

牙周病是一种菌斑生物膜诱导的炎症性疾病,它影响牙周支持组织的完整性。1999年牙周病国际研讨会认为牙周炎有两种主要形式：慢性牙周炎(CP)和侵袭性牙周炎(AgP)。牙周炎是成年人牙齿松动、脱落的主要原因之一，既影响着患者美观，也会影响其咀嚼功能，从而降低患者的生活质量。过去的研究[1]已经显示，牙周炎易感性和牙周炎的病程存在显著的个体差异，而导致个体差异的因素之一可能是遗传易感因素。目前牙周病的遗传易感因素的相关性研究常选用候选基因多态性的关联研究，而单核苷酸多态性(SNP)是最常见的基因多态性形式。SNP具有密度高、高保守、遗传稳定性及易分型的特点，使得其被广泛地应用于临床标记中。牙周炎的牙槽骨破坏与骨量和骨密度密切相关，维生素D受体、雌激素受体和降钙素受体等基因多态性与骨代谢相关。

1 维生素D受体(VDR)

1.1维生素D受体的功能及其基因 维生素D内分泌系统在钙稳态和骨代谢中起着不可替代的作用。VDR是一种典型的核蛋白受体，通过调节核内相关靶基因介导维生素的生理作用，从而参与多种病理生理过程。因此，VDR中的遗传变异会对维生素D的活性和功能产生很大的影响。VDR基因位于第12号染色体上，包含11个外显子，长约75 kb[2]。在人类VDR基因中有超过470个单核苷酸多态性被报道[3]，对VDR多态性的研究大多集中在参与骨代谢的4个SNP位点，FokI、TagI、Bsml及Apal。

1.2VDR基因多态性与牙周炎 既往对VDR基因多态性与牙周炎相关性的研究，结论都不尽相同。在对日本人群进行的病例对照研究[4]中，VDR基因的TaqI多态性与慢性牙周炎显著相关，研究者将TaqI TT基因型与牙周炎公认的危险因素吸烟和糖尿病进行多因素logistic回归分析，结果表明VDR基因多态性(TT基因型)是一个慢性牙周炎独立于吸烟和糖尿病的危险因素。曹晓静等[5]检测了中国汉族慢性牙周炎患者VDR基因的多态性，提出VDR的BsmI和TagI基因多态性可能是中国汉族慢性重度牙周炎的危险因素，而且性别因素可能在VDR多态性对牙周炎程度的影响中起一定作用。而S.Chantarangsu等[6]在泰国牙周炎人群中进行了VDR四个多态性位点(FokI、BsmI、ApaI、TaqI)的基因分型，发现Fokl CC+CT基因型及吸烟与重度牙周炎易感性相关，且二者具有协同作用，而BsmI、 ApaI、TaqI与慢性牙周炎无显著相关性。J.A.Karasneh等[7]的研究提示约旦人群中特异性VDR基因多态性可能与CP和AgP相关，然而两者之间的关联模式并不相同，携带BsmI b等位基因和ApaI a等位基因的个体患CP的风险较高，而患AgP的风险较低。另一项研究[8]则发现携带FokI的f等位基因与患AgP的风险降低相关。

2 雌激素受体(ER)

2.1ER的功能及其基因 雌激素是一种调节骨代谢的激素，它的特殊受体是ER。人类雌激素受体有两种亚型，ER-α和ER-β[9]。ER-α基因(ESR1)位于染色体6q25上，由7个内含子区分隔的8个外显子组成，跨度超过140 kb，而ER-β基因(ESR2)位于染色体14q 23-24上，由8个外显子组成，跨度约40 kb，ER-α和ER-β亚型在成骨细胞、破骨细胞和骨髓基质细胞中都有表达。

2.2ER基因多态性与牙周炎 研究[10]发现携带PvuII TT基因型的绝经后CP妇女的Ward骨密度显著低于绝经前的CP妇女(P=0.007)，携带XbaI AA基因型的绝经后CP妇女的腰椎L2～L4骨密度显著低于绝经前的CP妇女(P=0.003)，推测ER-α基因多态性可能是中国女性CP患者绝经前后腰椎L2～L4和Ward骨密度变化的易感指标。此前L.Zhang等[9]研究结果则表明ER-α基因的PvuII限制性酶切位点的多态性在CP组与对照组间无显著性差异，而XbaI XX基因型检出率CP组明显高于健康对照组(P<0.05)，且在女性CP组与健康对照组中XbaI XX基因型的差异有统计学意义(P<0.01)，在男性CP组与健康对照组则无，因此推测在汉族女性人群中，XX基因型可能是慢性牙周炎的危险指标。张璇等[11]研究重复了这一结论。王东麟等[12]研究则认为ER-α PvuⅡ限制性酶切位点中的pp基因型可能是维吾尔族慢性牙周炎的易感因素。邱枫等[13]在分析ER-α基因PvuⅡ和XbaⅠ多态性与中重度慢性牙周炎易感性的关系时却得到相反的结果，携带pp基因型者患中重度慢性牙周炎的危险性相对较低。D.Priyanka等[14]研究了骨质疏松合并牙周炎患者伴氟牙症和不伴氟牙症与雌激素受体Rsa I基因多态性的相关性，表明在伴或不伴氟牙症的骨质疏松合并牙周炎患者中雌激素受体Rsa I多态性位点基因型存在显著差异。V.R.Silveira研究[15]中则未发现ESR2+1730 (G/A)基因多态性与牙周炎之间存在显著相关性。

3 降钙素受体(CTR)

3.1CTR的功能及其基因 降钙素的生理作用，如抑制破骨细胞介导的骨吸收或增加肾脏的钙离子排泄，是通过高亲和力降钙素受体介导的。因此，降钙素受体基因多态性可能影响骨代谢。降钙素受体是一种7跨膜G蛋白偶联受体，其基因定位于人染色体7q21.3，在检测到的CTR的11个多态性位点中，有10个是SNP，其中两个在该基因的编码区，而只有一个发生氨基酸的变化[16]。

3.2CTR基因多态性与牙周炎 一项在日本进行的针对健康志愿者和牙周炎患者的大规模单核苷酸多态性关联研究[17]中，对244个基因中的637个SNP位点进行了基因分型,其中就包括了降钙素受体的7个SNP位点，结果显示降钙素受体基因型分布在健康志愿者和重度牙周炎患者中的差异有统计学意义。A.Ankam等[18]发现CTR第447位密码子基因多态性可能与印度南部骨质疏松症和慢性牙周炎患者有关，患者组TT纯合子者具有较低的骨密度和较高的社区牙周指数。

4 其他与骨代谢相关基因

4.1转化生长因子-β(TGF-β) TGF-β不仅在炎症反应中起重要作用，而且是一种骨形成刺激因子，已被证明可以调节软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞的形成和功能[19]。在捷克籍白种人中的研究[20]结果表明TGF-β1的3个位于5′区-988 (C/A)、-800 (G/A)和509 (C/T)位点的多态性和2个位于第1外显子第10密码子(L10P)和第25密码子(R25P)的多态性与牙周炎易感性无显著相关。而另一项在白种人中进行的研究[21]则显示TGF-β1-509的多态性可能对牙周炎炎症过程有一定调节作用。一篇荟萃分析指出，TGF-β1-509C/T 的T等位基因与降低亚洲人CP风险有关，而+915G/C多态性位点的 CC基因型可能与白种人CP风险增加有关[22]。

4.2白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α) IL-6和TNF-α同样在免疫应答和骨代谢中发挥重要作用。Y.Hanai等[23]研究指出IL-6-572G/C多态性不是日本绝经后妇女低骨密度和牙周炎的独立危险因素，但可能影响两者之间的关系。在B.Zhao等[24]进行的meta分析中发现，IL-6 rs1800796可能是亚洲人群特别是中国人群牙周炎患者的遗传危险因素之一。IL-6 rs1800796的GG基因型似乎与慢性牙周炎风险增加相关。H.J.Kim等[25]研究发现韩国人群中TNF-α -863的多态性中，CA+AA基因型与牙周炎易感性显著相关。一篇荟萃分析指出，TNF-α rs361525、rs1800629和rs1799964基因多态性可能影响牙周炎易感性[26]。

5 结 语

综上所述，骨代谢相关基因(如VDR、ER、CTR等)的多态性可能与牙周炎的易感性相关。这种易感性存在种族差异，在不同人群中的研究可能出现不同的结果，需加大样本量对不同人群进一步验证。且一些研究中因混杂因素的存在造成偏倚，需要更多设计良好的研究以提高结果的真实性和可靠性。牙周炎的发生发展与机体骨密度及骨代谢密切相关，以上研究为探索牙周炎的发病机制及制定牙周炎防治措施提供理论依据。此外，以往对牙周炎基因多态性的研究总是对某一基因或某些基因进行其与牙周炎易感性的独立分析，而牙周炎不是单一基因主导的疾病，因此，多基因对牙周炎的交互影响的研究很有必要，而目前国内外此类研究较少。在牙周炎候选基因的选择上，研究者多关注与牙周炎的病理过程相关的基因，从而容易忽略那些功能尚不清楚或尚未被证明与疾病相关的基因。因此，随着全基因组关联研究(GWAS)的发展，相信将会有更多与牙周炎遗传易感性相关的基因被发现。