外科治疗慢性肾病透析后难治性继发性甲状旁腺亢进的病例系列报道

何 芸，程一帆，田 浩，谢来平，尹 娜，齐小梅，张 婷，刘军兰，张 晔，齐晓伟，任 林

400038 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院：超声科1，乳腺甲状腺外科2，核医学科3，肾内科4

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)发病率逐年增高，随着肾功能下降，患者需要接受透析治疗来延长生存期。但透析治疗过程中各种并发症累积的发生率明显增高[1]。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)作为常见的严重并发症，瘙痒、骨痛、骨骼畸形等全身症状明显，还可能导致心脑血管系统、神经系统的器质性病变，严重影响患者的生活质量和长期生存[2-3]。早期SHPT以服用磷结合剂、拟钙剂、活性维生素D等内科治疗为主，而随着维生素D受体和钙敏感受体表达水平下降，药物治疗的效果越来越差，只有外科切除增生的甲状旁腺才能控制病情的发展，缓解症状[4-5]。目前国内SHPT外科治疗尚未广泛开展，多学科团队合作不足，而术前检查对甲状旁腺定位不够精确，患者全身情况较差导致手术难度增大，手术方式选择没有详细的标准，术后并发症发生率高，易发生永久性甲状腺功能减退和SHPT复发等问题是其中主要的原因[4，6-7]。

本中心自2016年开始探索SHPT的外科治疗，不断总结经验，多学科团队的临床治疗体系逐渐成熟，从2018年1月至2019年12月共102例透析后难治性SHPT的CKD患者接受外科治疗，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 手术适应症及禁忌症

适应症：①全身症状明显，骨痛、骨质疏松、肌痛、皮肤瘙痒等症状严重影响生活质量；②高钙、高磷血症，同时钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物等药物内科治疗无效；③持续性甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)>800 ng/L；④彩超提示至少1枚甲状旁腺增大且直径>1 cm，或99mTc-MIBI显示高密度影。

禁忌症：①严重颈胸部畸形，无法暴露颈部术区；②伴有严重的心、肺、脑疾病，不能耐受手术者；③严重凝血功能障碍；④感染急性期。

1.2 术前检查及处理

①常规行血气分析、心电图、胸部CT、腹部超声、心脏超声、冠状动脉CT血管成像和肺功能等检查，评估手术风险；②喉镜检查，评估声带功能；③甲状腺和甲状旁腺超声检查，明确甲状旁腺大小及部位，以及甲状腺相关病变；④99mTc-MIBI SPECT-CT联合显影检查，明确甲状旁腺功能及定位；⑤对于彩超提示甲状腺病变者，行甲状腺结节穿刺活检，明确性质；⑥术前1 d行无肝素血液透析。

1.3 手术方法

全麻后呈仰卧位，垫肩，颈过伸位，取弧形低领式切口(锁骨上1～2 cm，长约5～6 cm)，于颈阔肌深面游离皮瓣，经颈白线显露甲状腺，游离甲状腺和带状肌间隙。根据术前定位，在甲状腺后方和下方探查甲状旁腺，并全部切除。如果单侧找到的甲状旁腺数量少于两枚或术前影像学评估的数量，则进一步探查术前检查提示的部位和常见异位旁腺部位(胸腺周围，气管食管旁，动脉鞘等)，必要时切除胸腺或清扫中央区淋巴结。移植时取正常或增生程度最轻、体积最小的甲状旁腺中的部分腺体组织，切成约1 mm×1 mm×1 mm的颗粒，取约15颗移植于胸锁乳突肌或前臂肱桡肌内，丝线缝合标记。

如同时存在甲状腺相关疾病，则行相应的甲状腺手术。

1.4 术后疗效评估及随访

术后第一天复查血钙、血磷及PTH，观察患者的术后生命体征，有无呼吸困难及手足麻木、抽搐等症状，并给予对症处理。术后第二天起行规律血透治疗并监测血钙、血磷及PTH，出院后定期随访(术后每3个月复查)。

1.5 统计描述方法

2 结果

2.1 患者的基本临床资料

共102例患者，其中男性48例，女性54例，年龄21～69岁，肾病病程3～44年。详见表1。

2.2 手术情况及术后病理结果

手术采取开放手术切除，甲状旁腺全切除术(total parathyroidectomy，tPTx)共5例，甲状旁腺全切除加自体移植术(total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTx+AT)共97例，移植部位分别为胸锁乳突肌78例，前臂肱桡肌19例。有3例患者切除甲状旁腺数量为3枚，另有3例为5枚(图1)，其余均为4枚，最大的甲状旁腺长径为40 mm。20例患者进行了中央区淋巴结清扫，10例进行了胸腺切除，4例患者接受了甲状腺腺叶切除，在甲状腺组织内、胸腺内、甲状腺上极等区域发现异位甲状旁腺(图2)。详见表2。

表1 CKD透析后难治性SHPT患者基本临床资料 例(%)]

A：术中探查；B：发现5枚甲状旁腺并全部切除

A:甲状腺内的甲状旁腺；B：胸腺内的甲状旁腺；C：咽旁的甲状旁腺 ❋：示咽下缩肌；※：示甲状腺上极

表2 CKD透析后难治性SHPT患者手术情况及术后病理

2.3 术后并发症及症状缓解情况

发生术后出血2例，声音嘶哑1例(术后2个月左右恢复正常)。有15例患者发生明显的手足口周麻木，其中2例并发上肢远端抽搐。术后1周内99例患者的全身症状明显缓解，见表3。

表3 CKD透析后难治性SHPT患者术后并发症及

2.4 术后血液学指标变化

术后第一天患者的PTH降低幅度均超过术前PTH水平的80%，视为手术成功。术后第七天、3个月血钙、血磷、PTH等指标均较术前显著降低，见表4。

表4 CKD透析后难治性SHPT患者术后血钙、血磷、

3 讨论

CKD患者病程不断延长，贫血、高血压、SHPT等并发症逐渐出现，给患者造成严重的困扰。SHPT在CKD早期即可出现，并随肾功能下降而逐渐加重。由于肾功能损害而导致的高血磷和低血钙刺激甲状旁腺增生，产生大量PTH，促进肠道对钙的吸收，破骨细胞动员，骨骼矿物盐丢失，全身的骨密度下降，骨质疏松，同时高钙血症导致皮肤和心血管的钙化，出现骨痛、骨骼畸形、全身瘙痒、动脉粥样硬化、软组织钙化等症状和病理改变[8]。有文献报道，约50%CKD患者死于血管异常钙化导致的心血管疾病[2]。早期SHPT可以通过限磷饮食，服用骨化三醇、维生素D3、磷结合剂、拟钙剂等药物有效的控制血钙增高，延缓疾病的进展[9]。随着肾功能损害加重，透析病程延长，钙敏感受体及维生素D受体表达水平下降，面对内科治疗无效的难治性SHPT，外科治疗成为唯一的选择。虽然国内外的指南关于SHPT的手术指征略有差异[10-13]，但均主要围绕全身症状、指标异常、耐药情况以及影像学表现等四个方面的表现来决定是否手术，主张在全身症状明显，PTH显著增高，内科治疗效果欠佳的情况下积极外科干预，控制病情进展。

3.1 术前定位

CKD患者在长时间的治疗过程中，全身各系统功能均有不同程度的损害，术前全面的评估和积极的准备显得尤为重要，特别是术前精确的甲状旁腺定位是手术成功与否的关键。目前常用的术前定位检查包括高频超声检查、99mTc-甲氧基异丁基异腈(99mTc-methoxy isobutylisonitrile，99mTc-MIBI)双时相平面显像、单光子发射计算机断层摄影术联合同机CT扫描图像融合技术(SPECT-CT)、CT及MRI等[5]，其中以高频超声和99mTc-MIBI SPECT-CT联合显影两种检查方法联用最为常用，其敏感性较高，而且经济方便。本中心的数据表明，上述两种方法联合定位甲状旁腺的敏感性接近90%。通常非二次手术的SHPT患者的甲状旁腺数量为4枚，如果术前定位发现的旁腺不足4枚，且术中对甲状腺周围旁腺常见位置充分探查后仍未发现旁腺时，有必要对其他甲状旁腺常见的位置进行探查。根据文献对甲状旁腺位置的分型[14-15]，术中可进行中央区清扫和胸腺切除，避免中央区和胸腺内旁腺的残留，如果中央区和胸腺的冰冻病理检查仍未发现旁腺，可以进一步扩大探查范围，甚至可能包括颈部血管鞘、甲状腺上极区域等。本研究中，有20例患者进行了中央区淋巴结清扫，10例进行了胸腺切除，大大的减少了甲状旁腺残留的可能，提高了手术的成功率。另外，4例患者接受了甲状腺腺叶切除，其中3例患者因合并甲状腺癌而切除了患侧甲状腺腺叶，1例患者术前甲状旁腺定位检查时99mTc-MIBI SPECT-CT联合显影提示甲状腺内甲状旁腺的存在，术中连同腺叶一并切除。

3.2 手术方式的选择

目前对于SHPT的主要手术方式分为3种，分别是tPTx、tPTx+AT和甲状旁腺次全切除术(subtotal parathyroidectomy，sPTx)[5]。有研究发现，tPTx的术后复发率和再次手术率更低，手术时间更短，但tPTx有相对较高的甲状旁腺功能减退和持续性低钙血症的风险[16]。有研究认为，sPTx和tPTx+AT手术效果相似，血钙和PTH的下降程度、症状缓解率、复发率、再次手术率均无显著差异[17]，术后复发率为10%～12%[18]，但也有研究认为sPTx术后复发率较高，而且颈部二次手术难度增高，并发症增多[19]，tPTx+AT的远期疗效，特别是对血钙和磷酸酶的控制优于sPTx[18]。本中心多数患者采取的是tPTx+AT，旁腺全切能保证手术效果，而移植在胸锁乳突肌、前臂肱桡肌等表浅处的甲状旁腺可控性好，需再次手术切除时容易定位，操作相对简单。本研究中，有5例患者行了tPTx，主要是考虑到其术前PTH值很高，彩超和99mTc-MIBI SPECT-CT联合显影均提示不超过3枚旁腺，且在术中经反复探查(包括中央区淋巴结清扫、胸腺切除)后冰冻病理活检未发现第4枚旁腺，经过充分沟通后，未行移植。这5例患者术后PTH均达到预期值，其中2例术后病理在中央区和胸腺分别发现了第4枚旁腺。究其原因，由于生长发育的个体差异，患者确实只有3枚旁腺，或者是第4枚旁腺受到其它3枚功能强大的旁腺的抑制后变得比正常旁腺更小，难以发现。

3.3 术后并发症及处置

SHPT术后，PTH急剧下降，大量钙离子转移至骨骼，出现血钙降低，患者可表现为口周、指端麻木，严重时甚至会发生全身抽搐，临床上称为“骨饥饿综合征”[1，5]。因此，术后必须密切监测血钙浓度，观察有无低钙症状，及时给予静脉或口服补钙。本研究中，术后共15例患者出现不同程度的手足口周麻木，其中2例还出现了上肢远端抽搐，症状最严重的患者单日静脉补钙近20 g。5例患者在术后6个月仍然间断发生手足口周麻木，PTH明显降于正常值，需持续口服钙剂和维生素D3等药物改善低钙症状，诊断为永久性甲状旁腺功能减退，这是tPTx术后常见的并发症，即便进行了旁腺的移植也可能发生。

外科治疗SHPT后文献报道的复发率高低不一，例如有文献报道，tPTx+AT和sPTx后SHPT的远期复发率为32.1%和21.4%[18]，而有研究报道，随访60个月后，tPTx和tPTx+AT的复发率分别为4.5%和18%[20]，一项随访8年的研究中tPTx后的复发率约为7%[21]。对于sPTx或者tPTx+AT移植旁腺于胸锁乳突肌或前臂肱桡肌的病例，SHPT复发后可能需要再次手术治疗，但再次手术切除残存的旁腺或切除移植物通常比较困难，手术的效果可能不太理想，甚至可能需要多次手术才能有效控制PTH水平，而反复多次手术导致并发症发生率明显增加，特别是喉返神经损伤的发生率[22]，有文献报道过SHPT复发后再次手术切除前臂肱桡肌移植物失败的病例[23]。本研究中，99例患者术后一周内全身瘙痒和骨痛的症状明显缓解，但有2例患者手术6个月之后再次出现全身瘙痒和骨痛等症状，并逐渐加重，PTH明显增高，但复查颈部彩超和99mTc-MIBI SPECT/CT联合显影未见明显的甲状旁腺，因此采用内科治疗以改善症状，未行二次手术。

综上所述，外科手术是难治性SHTP最有效的治疗方式。手术指征需根据全身症状、血液学指标，以及影像学检查等方面的表现严格把控，术前详细评估患者的耐受情况，采用多种影像学检查对增大甲状旁腺进行定位，制定适宜的手术方案，以提高手术成功率，改善患者症状。术后对血液学指标应严密监测和随访，对手足口周麻木等低钙表现要及时发现，并给予钙剂和维生素D3等药物治疗。对于术后再次复发的患者，需仔细进行影像学检查和评估，决定是否再次手术。