代谢相关脂肪性肝病对晚期肝细胞癌索拉菲尼治疗影响分析

孟道林，张彤，王翔

(扬州大学附属兴化市人民医院肝胆胰外科，江苏 兴化 225700)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的癌症和癌症相关的致死性因素之一[1-3]。在我国，以往大多数HCC与慢性肝炎病毒感染有关，部分与长期饮酒有关[4-5]。近年来，由于对慢性病毒性肝炎的预防、管理和治疗的改进，肝炎病毒感染导致肝硬化和HCC癌变的患者比例正在逐步降低[6-7]。与此同时，与代谢紊乱相关的肝硬化和肝癌患病率均有所增加，主要的致病因素包括高血压、血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗[8-9]。在没有病毒性肝炎或酒精滥用史的患者中，代谢性疾病导致的肝脏脂肪的异常积聚以往被称为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)[10-12]。近期专家共识根据对NAFLD患者差异的理解，提出代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease,MAFLD)作为该疾病的新定义，目的是更准确地反映其发病机制，帮助对患者进行分类和管理[8]。

依据巴塞罗那临床肝癌(barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期，对于处于晚期即C期的HCC患者不适合手术或肝移植以及TACE等局部治疗方法[13-15]。目前，欧洲肝研究协会(European Association for the Study of the Liver,EASL)和国内HCC临床实践指南推荐索拉非尼或仑伐替尼进行系统治疗，应用这两种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)靶向药物作为晚期HCC的一线治疗[16-19]。索拉菲尼作为上市较早且在延长患者生存期方面疗效较为确定的靶向药物，近年来被广泛应用于晚期HCC患者临床管理[20-24]。研究表明，这类TKI药物的疗效容易受到HCC表面受体表达激活和局部免疫微环境的影响[25]。而MAFLD相关的HCC代谢状态和微环境被认为与病毒性肝炎导致的HCC并不相同，目前尚无关于MAFLD对于晚期HCC靶向治疗疗效影响的相关研究。

由于MAFLD和病毒性肝炎完全不同的致病因素可能会对晚期HCC口服索拉非尼的疗效产生影响，因此本研究通过对晚期HCC患者应用索拉菲尼的病因学分组，探索MAFLD和病毒性肝炎对患者生存获益的影响。通过比较既往被诊断为MAFLD的患者与其他因素导致的晚期HCC患者的预后，以总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progress free survival,PFS)为主要研究终点，探索影响其预后的独立危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：依据BCLC分期：1)体力状态评分(performance status,PS)为1～2分；2)有大血管侵犯；3)有肝外转移灶；4)肝功能Child Pugh分级为A-B。排除标准：1)未接受索拉菲尼治疗；2)治疗不满2周停药；3)病理诊断为混合型HCC合并胆管癌细胞；4)经治愈复发的HCC患者；5)失访患者。

纳入2016年9月至2019年6月在扬州大学附属兴化人民医院采用口服索拉菲尼进行治疗的93例晚期HCC患者作为研究对象，并对所有患者随访2年。依据患者HCC病因是否为MAFLD，将患者分为MAFLD组(n=22)和非MAFLD组(n=71)。所有患者签署知情同意书，本研究经扬州大学附属兴化人民医院伦理委员会批准进行。

1.2 随访和观察终点

经过规律的索拉菲尼治疗的患者，主要观察其总体生存期OS和无进展生存期PFS。对肿瘤和转移灶的监测主要包括血清AFP水平，超声或增强CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的胸部和腹部扫描。HCC如进展进入终末期，即PS分级为3～4分，Child Pugh分级为C级，出现严重肝功能衰竭，即为PFS的观察终点。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用两独立样本t检验，多组比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料，多组比较采用非参数Mann-Whitney U检验；计数资料以例(%)表示，采用χ2检验进行比较。Kaplan-Meier曲线计算和分析OS和PFS，并与Log-rank检验进行比较。单变量和多变量Cox回归分析独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者BMI、HBV/HCV、糖尿病发生率、心血管并发症HCC子灶数量等临床基线比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。其余临床和病理的基线特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 MAFLD组和非MAFLD组患者基线特征比较(例，%)

2.2 治疗结果和生存分析

在经过不短于1年的随访和观察后，93例患者的临床预后如表2所示。两组患者经过规律的索拉菲尼治疗后，MAFLD组中位OS和PFS分别为6.5个月和5.2个月，而非MAFLD组患者中位OS和PFS分别为5.4个月和4.1个月，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。MAFLD组与非MAFLD组3、6个月OS和PFS比较，差异有统计学意义(P<0.05)。K-M生存分析图显示，MAFLD组可获得更好的生存获益和较慢的癌症进展。

表2 经索拉菲尼治疗后患者主要临床结局

3.3 全回顾队列中OS和PFS的预后因素分析

MAFLD、BMI、HBV/HCV、Child Pugh分级、肝硬化、门脉高压、大血管侵犯、血清AFP浓度的HR与OS相关(P<0.01)。多因素分析结果表明，BMI(HR 0.586，95%CI：0.362-0.951)、HBV/HCV(HR 3.713，95%CI：1.592-8.660)、Child Pugh分级(HR 0.580，95%CI：0.284-1.181)、血清AFP浓度(HR 4.202，95%CI：2.502-7.057)是晚期肝细胞癌OS降低的独立危险因素。见表3。

表3 单因素和多因素Cox回归分析结果

注：A：累积生存率；B:无进展生存率

3 讨论

在世界范围内，与MAFLD相关的HCC发病率持续上升，逐渐成为肝脏病变的主要因素之一[26-27]。近年来研究表明，MAFLD被认为是一种独特的HCC致病因素和风险因子，且具有与酒精和病毒性肝炎所致的HCC不同的局部微环境[28-30]。晚期HCC患者由于失去根治性治疗机会，口服索拉非尼成为普遍选择。本研究通过回顾连续的晚期HCC患者口服索拉菲尼的疗效，比较MAFLD和非MAFLD的预后区别，结果表明MAFLD组患者可以获得较好的生存获益。

依据临床资料的对比，造成MAFLD预后好于非MAFLD组的原因，主要是两组患者肝脏基础疾病差异，即MAFLD组病毒性肝炎的发病率低于非MAFLD组。这一结果表明代谢性疾病所致的肝硬化和肝癌可能对于TKI治疗的敏感性略优于病毒性肝炎背景的患者。由于MAFLD相关的HCC大多数子灶数量少于非MAFLD组即病毒性肝炎背景的HCC，因此MAFLD所致的HCC的肿瘤学特征与非MAFLD可能不同。除此之外，BMI、Child Pugh分级、血清AFP浓度被确认为影响晚期HCC靶向治疗预后的独立危险因素，因此仍然应当积极调整患者饮食结构和代谢状态，在治疗HCC患者肝脏原发疾病的同时，缓解代谢性疾病导致的全身状况下降。

从NAFLD到MAFLD的名称改变，体现了肝病学界对代谢疾病机制认识的逐渐提高。既往的研究探讨了一系列该疾病的危险因素，包括腹部超重或肥胖、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、动脉粥样硬化性血脂异常和低级别炎症(血浆C反应蛋白水平升高)[31]。目前，大多数针对代谢危险因素的药物都对涉及脂质和糖代谢的分子机制进行靶向干预。抗糖尿病药物，如GLP-1受体(GLPR1)激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂，通过诱导β细胞胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌来模拟肠源性肠促肠素GLP-1的作用[32]。此外，GLP-1R激动剂可能有利于NAFLD和NASH患者，主要原因是由于调节血糖和减轻体重[33]。值得注意的是，FDA已经批准了GLP-1R激动剂semaglutide用于MAFLD等代谢疾病的管理。GLP-1R激动剂在MAFLD患者中的使用为MAFLD的治疗提供了较好的靶向规范。

本研究的主要不足是回顾性队列的病例数量较少，在分析不同病因的HCC患者预后和影响因素时，不能去除病毒性肝炎患者来研究无肝炎背景的预后差异。由于国内外肝癌发病因素差异较大且近年来呈现多元化趋势，因此本研究的结果需要更多外部验证和不同病因人群验证。国内患者的肝炎背景远多于欧美人群，因此入组的MAFLD的比例相对较低。本研究结果并不能说明MAFLD是晚期HCC的保护因素，因为MAFLD组患者总体肝脏受累程度和HCC病程较轻。同时，相比于无病毒性肝炎和酒精性肝病的晚期HCC患者即无明显基础病因的正常患者，MAFLD组是否与其预后具有差异未能进行分析。

综上所述，MAFLD与晚期HCC索拉菲尼治疗预后相关，主要原因是其患患者群的病毒性肝炎的感染率相对较低。BMI、Child Pugh分级、血清AFP浓度被确认为影响晚期HCC靶向治疗预后的独立危险因素。由于本研究的样本量较少，因而尚不排除选择性偏倚对结果产生影响的可能，需要扩大样本量进一步研究验证。