苏格兰心脏CT研究的进展和展望

李苏豫 郭邦俊 张龙江

苏格兰心脏CT（Scottish Computed Tomography of the Heart，SCOT-HEART）实验是由英国爱丁堡大学发起的一项前瞻、开放的平行组对照实验研究，研究共纳入2组稳定性胸痛病人，一组仅接受标准治疗（标准治疗组），另一组接受标准治疗和冠状动脉CT血管成像（coronary CT angiography，CCTA）检查（联合CCTA组），通过比较这2组病人的临床结局来探究CCTA在疾病诊断、治疗及预后方面的影响。SCOT-HEART试验自启动至今取得了大量极具临床意义的成果，证实了CCTA有助于明确冠心病诊断，能够辅助临床医生实施有针对性的治疗决策，可以有效改善病人预后。同时，SCOT-HEART试验多项事后分析表明高危斑块特征与预后有关，且CCTA比运动负荷心电图的敏感性更高。本文主要介绍SCOT-HEART研究背景、研究目的、研究设计、对心血管医学的贡献以及未来发展方向。

1 SCOT-HEART的研究背景和目的

有研究[1-2]证实，30%疑诊心绞痛的病人在胸痛发作1～2年内会出现心脏事件，而这部分病人实际上可从血运重建治疗中受益。因此，在SCOTHEART试验启动之前，英国很多中心已经建立起快速胸痛诊所，从而快速确定冠心病高危病人，但仍有许多病人会被误诊为非心源性胸痛，并且这类病人中约1/3会发生急性冠状动脉综合征，因此对冠心病的诊断及危险分层能力亟待提高[3-4]。在过去10年中，CCTA被认为是临床诊断冠心病的常规方法，其比运动负荷试验、单光子发射计算机体层成像心肌灌注显像和正电子发射体层成像等功能学检查具有更高的诊断准确性和阴性预测价值[5]。根据欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2019年版修订指南，CCTA已成为诊断冠心病的一线检查方法[6]。SCOT-HEART试验开展之前，绝大多数临床试验侧重于评估CCTA检测冠心病的准确性及对低风险急性胸痛病人管理的影响，均未系统性评估CCTA对稳定型心绞痛病人的诊断、治疗及预后的作用，同时还缺乏随机对照研究比较解剖和功能学检查对稳定型心绞痛病人结局的影响。因此，SCOT-HEART试验旨在探究CCTA对诊断心绞痛的影响，同时探究CCTA对冠心病或非心源性胸痛病人治疗的影响，并对CCTA安全性、经济效益及长期预后进行评估。

2 SCOT-HEART的试验设计

SCOT-HEART研究由来自苏格兰地区的12个胸痛中心参与，选取这些机构2010年11月—2014年9月期间的就诊者，共入组9 849例病人，年龄18～75岁。排除了不能/不愿意接受CT检查、参加过其他临床试验、碘对比剂过敏、不愿意签署知情同意、妊娠以及3个月内诊断为急性冠状动脉综合征的病人，最终纳入4 146例疑诊冠心病心绞痛者，并按1∶1比例随机分配到标准治疗组或联合CCTA组，每组2 073例。为了评估CCTA能否独立预测病人未来主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），以及CCTA能否更好地指导治疗决策从而改善临床结局，SCOT-HEART试验对这些病人进行了3～7年随访（平均随访4.8年）。主要结局是基线检查6周内诊断为冠心病所致心绞痛病人的比例，次要结局为6周后病人检查及治疗方案改变等情况，长期预后结局包括心源性死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、因胸痛发作入院、脑血管病和外周血管病等[7]。

3 代表性研究成果

SCOT-HEART研究是目前针对稳定性胸痛病人最大和最全面的心血管影像临床试验，是首个证明了CCTA检查能显著降低由非致死性心肌梗死主导的MACE的随机对照试验，为后续病人的诊断和治疗提供了重要依据。至今为止，SCOT-HART试验衍生了许多子研究，评估了CCTA的其他作用，并分析了这项研究的临床应用前景。SCOT-HEART研究中一些代表性成果体现在冠心病的诊断和治疗、冠心病的预后、斑块特征与预后、指南及验前概率、冠状动脉周围脂肪等多个方面。

3.1 冠心病的诊断和治疗SCOT-HEART研究中，入院时基线数据显示4 146例病人中有47%诊断为冠心病，36%诊断为冠心病导致的心绞痛；6周后，联合CCTA组根据CCTA检查结果对病人再次诊断，结果显示27%诊断为冠心病，23%诊断为冠心病导致的心绞痛[8]。有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）是诊断冠心病的金标准，一般需要对高危或症状不稳定的阻塞性冠心病病人行ICA检查。在随访开始的几个月内，联合CCTA组行ICA检查的比率较高，而ICA检查结果发现，联合CCTA组诊断阻塞性冠心病的比率高于标准治疗组，诊断为正常冠状动脉的比率降低了近3倍[9-10]，且5年后标准治疗组与联合CCTA组行ICA的检查率没有显著差异[11]。由此可见，CCTA可提高阻塞性冠心病的诊断准确性，且有利于早期发现和治疗。

根据CCTA可明确是否存在阻塞性冠心病，临床医生据此可以确定病人是否需要进行冠状动脉血运重建。SCOT-HEART研究分析了CCTA对稳定性胸痛病人的短期和长期影响，联合CCTA组血运重建的比率高于标准治疗组，且1年内低发病率与早期增加的ICA和血运重建术相关。这表明CCTA能够早期发现疾病，并有利于临床进行有针对性的预防性治疗以实现冠状动脉血运重建[9]。

此外，SCOT-HEART研究还比较了CCTA与功能性成像方法检测冠心病的能力。运动负荷心电图检查是既往诊断阻塞性冠心病的经典方法，其诊断特异度为85%～90%，但敏感度较低，仅为45%～50%。SCOT-HEART研究发现CCTA能够更准确地检测冠状动脉疾病，与5年内心肌梗死（包括致命性或非致命性）的发生率密切相关。这是由于CCTA能够识别出负荷运动心电图所忽视的冠心病病人，从而提示临床更早采取有针对性的治疗，从而改善病人的长期临床结局[12]。

3.2 冠心病的预后SCOT-HEART研究的一些结果表明，标准治疗组与联合CCTA组短期预后（中位随访时间为1.7年）没有显著差异，但5年随访结果显示，联合CCTA组MACE的发生风险明显低于标准治疗组，其中5%～6%的急性心肌梗死发生在功能学检查常无法检测出的非阻塞性冠心病病人中[10,13-14]。为了探究治疗后联合CCTA的方案是否与MACE发生率显著降低有关，Newby等[9]分析了在CCTA检查后病人接受新的预防性治疗方案（如抗血小板治疗、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂）的情况，结果发现，预防性治疗方案改变的时间点与心肌梗死（包括致命性和非致命性）发生率出现明显差异的时间点相吻合。这一研究结果提示，临床医生可以根据CCTA识别的冠状动脉病变及严重程度指导病人进行预防性治疗，从而减少MACE的发生。

SCOT-HEART研究广泛纳入了低、中、高危冠心病病人（可表现为非心绞痛性胸痛和疑似心绞痛），以及既往有冠心病病史的病人，结果显示CCTA对这3类不同风险分级的病人均具有潜在益处。Adamson等[11]对所有病人的预后进行了评估，结果发现代表低风险的非心绞痛性胸痛病人MACE发生率最低，可见CCTA对其的益处是缓慢累积的，需要1年后随着MACE发生率的分离才逐渐体现出来；而疑似心绞痛的病人处于中等风险，CCTA检查后接受预防性治疗，在5年随访期的中间时间可观察到MACE发生率的明显降低；相比之下，既往有冠心病病史的病人发生MACE的风险更高，但由于已经接受了既定的冠状动脉血运重建率以及有针对性的药物治疗，因而在试验早期MACE的发生率明显降低。综上，对于不同风险分级的病人，临床医生均可结合CCTA的结果更好地针对制定预防性治疗方案，从而改善冠心病的预后。

3.3 斑块特征与预后 由于动脉粥样硬化斑块与MACE发生率密切相关[15-16]，因此早期识别动脉粥样硬化斑块对于评估病人风险和指导预防性治疗非常重要。在临床实践中，不仅能根据CCTA影像判断管腔是否存在斑块，借助CT值的差别区分钙化斑块、非钙化斑块和混合斑块，还能在CCTA影像上识别斑块的易损性。CCTA影像上冠状动脉粥样硬化斑块的4个定性特征为正性重构、低密度斑块、点状钙化和“餐巾环”征，它们已被证实为急性冠状动脉综合征的预测因子[16]。SCOT-HEART研究的一项事后分析结果显示，具有≥1个不良斑块特征（正性重构、低密度斑块或“餐巾环”征）的病人，其冠心病死亡或非致死性心肌梗死的发生率比无不良斑块特征病人高出3倍；当病人同时具有≥1个不良斑块特征和阻塞性病变时，其在5年内发生MACE的风险是正常冠状动脉人群的近10倍[17-20]。

SCOT-HEART试验还证实了定量评估动脉粥样硬化斑块有助于识别出MACE风险增加的病人。一项事后分析表明低密度斑块负荷是心肌梗死（包括致死和非致死性）的最强预测因子，当病人低密度斑块负荷＞4%时，其发生心肌梗死的风险升高了近5倍，可以为传统心血管风险评分、冠状动脉钙化积分及视觉评估阻塞性冠状动脉病变提供增益价值[21]。此外，SCOT-HEART针对斑块负荷预测价值的性别特异性进行分析。Williams等[22]的研究发现，与男性相比，女性患冠状动脉粥样硬化的比率较低，患阻塞性冠心病的发生率也较低；在心肌梗死的病人中，女性的总斑块负荷、非钙化斑块负荷和低密度斑块负荷与男性相似，但男性钙化斑块负荷更高。这与先前的研究[23]结果一致，即疑似冠心病心绞痛的病人中，女性的动脉粥样硬化负担比男性低；但无论何种性别，定量评估低密度斑块负荷都是心肌梗死的可靠预测指标，低密度斑块是男性和女性心肌梗死的强预测因子。

3.4 指南及验前概率SCOT-HEART研究为胸痛指南的制定也做出了大量贡献。对于有胸痛症状的病人，指南建议通过计算阻塞性冠心病的风险和验前概率（pre-test probability,PTP）来评估患有冠心病的临床可能性，以决定是否需要进行下一步的诊断性检查[5-6，24-25]。Baskaran等[26]在SCOT-HEART队列中选择了联合CCTA组但没有冠心病病史的病人，比较了改良的Diamond-Forrester评分、冠心病联盟临床评分和CONFIRM风险评分，结果发现冠心病联盟临床评分对冠心病的鉴别和重新分类能力最好，而2010年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）指南推荐的改良的Diamond-Forrester评分最差，且均与病人性别无关。而2016年NICE指南基于PTP不会提高病人诊疗的成本效益这样的假设，通过SCOT-HEART队列进行了早期验证，最终建议不再考虑PTP，将CCTA作为所有稳定性胸痛病人的一线检查方法，尤其是低风险病人；仅在CCTA不能诊断或已知冠心病的病人中才推荐功能学检查或ICA检查。2019年NICE指南对此建议未做更改[4]。对于胸痛病人的评估，在临床诊疗中需要将指南和高质量证据支持的临床判断有效结合[27]。

3.5冠状动脉周围脂肪 炎症是动脉粥样硬化发病机制中的一个关键因素，与粥样硬化斑块相互作用、相互影响，影响疾病的进程。CCTA结合后处理技术可以通过测量冠状动脉周围脂肪来评估冠状动脉炎症。有研究[27]证实冠状动脉周围脂肪组织密度是MACE的独立预测因子。SCOT-HEART的一项事后分析结果显示，将冠状动脉周围脂肪密度与低密度斑块负荷相结合能够为预测未来发生心肌梗死提供增量价值[28]。近年来，基于冠状动脉周围脂肪的影像组学开发了新的生物影像标志物——脂肪影像组学特征，SCOT-HEART为其提供了可靠的外部验证队列。Oikonomou等[29]纳入SCOT-HEART队列中接受CCTA检查且5年内发生MACE的101例病人和101名健康对照者，共分析了1 391个影像组学特征，证明炎症、纤维化和微血管重塑等冠状动脉周围脂肪影像组学特征能够显著改善MACE的风险预测，促进了基于人工智能评估冠心病临床风险，为冠心病的预防提供了新思路。

4 研究意义及发展方向

SCOT-HEART试验证实CCTA具有很高的临床应用价值，已经成为稳定性心绞痛病人的一线检查技术。SCOT-HEART试验及一系列的事后分析研究了CCTA诊断冠心病的准确性，以及其在临床决策和预后预测方面的意义，证实CCTA能更准确地诊断冠心病，可作为血运重建和预防性药物治疗的“看门人”，从而减少不良心血管事件，同时能够有效识别被功能学检查忽视的非阻塞性病变，辅助临床医生做出更及时、有效、准确的治疗决策。尽管SCOT-HEART研究进行了一系列事后分析，但其结果还需要前瞻性研究进行验证，以评估这些结论可否用于指导临床决策进而改善病人预后。同时，未来可利用SCOT-HEART队列从斑块、流体力学及血管周围脂肪等方面对冠状动脉进行更广泛的探索[30]。SCOT-HEART 2试验目前正处于病人入组环节，该实验将探讨CCTA在冠心病一级预防中的作用。总之，SCOT-HEART试验证实了CCTA作为冠心病临床一线诊疗技术，推动了CCTA在临床上的广泛科学使用。