脓毒症相关性脑功能障碍的病机及诊治进展

宁巧，倪海滨通信作者）

（1.南京中医药大学附属中西医结合医院 ，江苏 南京 210000；2.江苏省中医药研究院，江苏省中西医结合医院，江苏 南京210000）

0 引言

脓毒症是宿主对感染失控的炎症反应引起的一种器官功能障碍[1]，中枢神经系统特别容易受到炎症和氧化过程介导的损伤，所以在脓毒症患者中，中枢神经系统是最先受到影响也是受累严重的系统之一，这可能导致脓毒症相关性脑功能障碍的发生。研究表明，脓毒症患者中，有高达70%的患者出现脑功能障碍[2]。脓毒症相关性脑功能障碍能够引起一系列脑损伤，包括炎症反应、氧化应激、脑部血流灌注异常、脑部微循环障碍以及血脑屏障完整性的损伤等，并且可能导致存活患者出现长期、不可逆的脑功能障碍及认知功能障碍，与住院患者发病率和死亡率增加以及长期并发症密切相关[3]。

1 脓毒症相关性脑功能障碍发病机制

虽然目前研究者们对于脓毒症患者发生脑功能障碍的确切机制尚不明确，但已知其发病的病理生理学基础是多种多样的，主要是促炎症细胞因子表达的增加，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，颅内代谢增加导致的氧化应激状态和线粒体功能障碍，血脑屏障结构的破坏以及脑部结构的改变比如脑白质和脑灰质的萎缩变形等。

1.1 促炎症细胞因子表达的增加

全身炎症反应通过免疫系统激活细胞，增加促细胞因子的表达与释放，增加炎症反应。主要有一氧化氮、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）等，这些炎症介质促进微血管内皮细胞黏附分子表达，使炎症细胞和神经毒因子进入脑组织，产生弥漫性脑损害[4]。全身性炎症反应也会诱发局部细胞因子的产生，这种局部炎性改变会导致神经炎症，从而进一步介导神经元功能障碍，加速细胞凋亡。

1.2 神经胶质细胞的激活

小胶质细胞是大脑中固有的免疫细胞，其具有调节大脑功能的作用，主要是通过细胞因子以及与神经元、非神经元细胞之间的相互作用来实现的。在发生脓毒症时，小胶质细胞可以被炎症介质和神经递质等激活，从而诱发神经元功能障碍。炎症介质通过模式识别受体刺激小胶质细胞（如toll 样受体，TLR-2,TLR-4 和TLR-9），同时外周的细胞因子（主要是TNF-α、IL-1β、IL-6）通过血脑屏障传递信号，激活小胶质细胞，加速小胶质细胞产生活性氧（ROS），诱导神经毒性，导致神经元死亡[5]。一项利用荧光激活细胞分选术（FACS）挑选不同时间点经过外周脂多糖（LPS）处理的小鼠大脑中的胶质细胞和血管细胞并对其进行RNA 测序的试验指出，脑内皮细胞炎症的发生早于小胶质细胞的激活，脑内皮细胞最可能是促炎症介质的初始来源，它可以进一步激活神经胶质细胞，然后在内皮细胞中激活凋亡信号，导致血脑屏障破坏，使周围的细胞因子渗入中枢神经系统，加剧神经胶质细胞增生，并导致恶性的神经炎性级联反应[6]。

1.3 氧化应激状态和线粒体功能障碍

脓毒症时，病原体及其产生的毒素激活炎症反应，炎症介质影响机体细胞线粒体内呼吸链过程，使体内产生过多的活性氧物质，打破机体内氧化还原反应平衡，导致中性粒细胞炎性浸润及蛋白酶分泌增加，加速细胞衰老和凋亡，造成组织器官损伤[7]。与此同时，氧化应激状态会进一步影响线粒体功能，干扰ATP 的合成，造成细胞能量代谢异常，损伤神经元。

2 脓毒症相关性脑功能障碍的主要临床表现

在脓毒症的表现如发热，呼吸、循环系统功能衰竭，出现呼吸急促、心率加快、血压降低等基础上，脓毒症相关性脑功能障碍主要表现为神经精神系统功能失常，如意识功能障碍和认知能力的改变，出现意识淡漠，嗜睡，兴奋，烦躁，焦虑，谵妄等，还可能出现类似于阿尔兹海默氏病、帕金森病等神经退行性疾病的临床表现如注意力下降，理解能力，智力，运动协调能力等下降[8]。研究表明，这一系列认知功能障碍可能与大脑额叶皮层及海马区受损相关[9]。此外，脑功能障碍还可能表现为大脑神经元突发的异常放电，出现局灶性癫痫发作，全身性癫痫发作等[10]。

3 脓毒症相关性脑功能障碍的相关诊断方法

脓毒症相关性脑功能障碍的诊断属于一种排他性的诊断，目前对脓毒症相关性脑功能障碍的诊断缺乏特异性、客观性的指标，只能在排除了中枢神经系统感染、自身免疫性疾病、代谢性脑病、颅内器质性病变以及脑血管意外等疾病基础上诊断。SABD 诊断首先要存在基础病，即脓毒症，还要有出现在其他器官功能衰竭之前的弥散性大脑功能障碍，存在不同程度上的意识障碍，脑脊液检查见生化多正常且病原学（-），脑电图检查早期可正常，病情加重时可出现θ 波，δ 波和三相波，更严重时可以表现为爆发抑制，影像学可无明显异常，部分患者可出现弥漫性脑回、脑沟变浅，脑肿胀等。临床上通常使用几项评分来评估脓毒症患者的意识状态，常用的有ICU 谵妄意识状态评分，格拉斯哥昏迷评分，焦虑镇静评分等，还需要更加客观的实验室检查及影像学检查来帮助诊断。国内外研究表明，有几种生物标志物的含量（主要是神经元特异性烯醇化酶NSE，钙结合蛋白S100β，血清生长激素释放肽Ghrelin 等）在发生脑功能障碍的脓毒症患者中存在明显的差异。经颅多普勒（TCD）能够检测患者脑部血流动力学状态，对脓毒症患者颅脑损伤的诊断有一定意义。

3.1 S100β

S100β 是一种小分子的钙离子结合蛋白，主要分布于神经胶质细胞中，在正常人的血清中，其含量很低（正常参考值为0.05-0.18ng/mL），但在脓毒症患者发生脑功能障碍时，因为细胞炎性浸润，神经胶质细胞的破坏，这种小分子蛋白会被释放到神经细胞间隙，加之患者血脑屏障功能的破坏，使这些蛋白能够进入外周血液循环。NSE 是一种可溶性蛋白质，主要存在于神经元细胞内，正常情况下，在血清和脑脊液中含量很低（正常参考值为0-16.3μg/L），当炎症刺激，脑部灌注改变时，神经元细胞膜被破坏，释放NSE，并通过受损的血脑屏障进入外周,使血清中NSE 含量增加[11]。王晖[12]等人的研究比较了脓毒症有和没有出现脑功能障碍患者的血清中S100β 含量及NSE 含量，发现在研究组（有脑功能障碍患者组）的S100β 水平要明显高于对照组（未出现脑功能障碍患者组），研究组为（0.28±0.04）ng/mL，对照组为（0.17±0.02）ng/mL（P＜0.05）。在研究组和对照组中，血清NSE 水平也有明显差异，研究组为（27.20±3.25）μg/L，对照组为（15.77±3.50）μg/L（P＜0.05）。

3.2 生长激素释放肽

生长激素释放肽（Ghrelin）是一种内源性肽，具有刺激生长激素释放的作用，它最早是在胃细胞中发现和分离的，体外研究表明，生长激素释放肽具有一定的免疫调节作用，并在多种组织中显示出抗炎作用，它能够抑制单核细胞，T 细胞释放促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等，Ghrelin还能够阻碍细菌脂多糖（LPS）刺激神经胶质细胞释放炎症因子，降低LPS 诱导的炎症细胞因子表达，减少脑内炎症反应，改善血脑屏障完整性[13]。Ghrelin 能够抑制交感神经进系统，减少儿茶酚胺的分泌及促炎症介质的释放，也有刺激副交感神经系统的作用[14]。余国亮[15]等人的临床对照研究表明，与未发生脑功能障碍的脓毒症患者相比，有脑功能障碍的脓毒症患者的血清Ghrelin 水平明显升高，研究组为（815.62±51.73）ng/mL，对照组为（584.16±47.62）ng/mL（P＜0.001）。该研究发现，研究组患者Ghrelin 水平与目前已知的S100β及NSE 水平有相关性（正相关），且与APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分均呈正相关。

3.3 经颅多普勒

经颅多普勒可以提供患者脑部血流动力学的相关参数如血流方向，血流速度和动脉阻力指数，动脉阻力指数包括脉动指数（PI）和阻力指数（RI），帮助了解脑部损伤情况。一项研究表明，在患有脓毒症脑病（SAE）的儿童的TCD 检查中，PI 和RI 要明显高于未出现SAE 的患儿[16]。Pierrakos[17]的一项针对成年人脓毒症患者的研究发现，在入院后第一天行TCD 检查的PI 是之后发生SAE 的显著预测因子，并且具有良好的敏感性和特异性。

4 脓毒症相关性脑功能障碍的治疗

目前临床上尚没有特异性的治疗手段，主要是对症支持治疗，包括抗炎、抗感染，减轻炎症反应，改善血流灌注，器官支持及营养支持等，还有根据病因及病理生理进行治疗，如改善氧化应激状态，减慢细胞凋亡，减轻神经炎症，保护血脑屏障等。

4.1 右美托咪定

研究表明，右美托咪定对脓毒症患者脑功能具有一定的保护作用[18]。右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静作用，能够减少SABD 患者躁动，谵妄等精神状态，抑制交感神经兴奋，减少炎症反应和氧化应激[19]。这一作用在联合纳洛酮使用时，效果更加显著，可能与纳洛酮的药理学特性相关，易通过血脑屏障且作为阿片类受体拮抗剂，它能够阻断内源性内啡肽对中枢神经系统的不良反应[20,21]。

4.2 氢气

氢气是一种新型的医用气体，研究表明，氢氧治疗可提高小鼠7 天生存率，改善认知功能，增加线粒体功能(ATP 水平、复合体I 活性)和线粒体生物发生参数(PGC-1a、NRF2、TFAM) 的表达。氢气可以通过激活小鼠体内的过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅助活化因子1α（PGC-1α）改善线粒体的功能，从而减轻脑损伤[22]。线粒体和线粒体功能障碍是脓毒症中重要的病理表现[23]，PGC-1α 在线粒体生物合成中有着至关重要的作用，它能够通过磷酸化和去乙酰化刺激线粒体功能。在呼吸链中，线粒体呼吸链复合物Ⅰ（NADH 酶）和Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）是电子转移的主要位点，氢气改善线粒体功能的机制可能与复合物Ⅰ的激活有关。PGC-1α 在被磷酸化或去乙酰化激活后，可激活核因子E2 相关因子2（NRF2）和线粒体转录因子A（TFAM），从而促进线粒体DNA 的合成[24]。

4.3 他汀类药物

他汀类药物可以通过抑制HMG-CoA 还原酶从而降低胆固醇被广泛应用于血管疾病，此外，它还具有一定的抗炎、抗氧化作用。Catalao[25]的一项动物研究发现，经过辛伐他汀处理的脓毒症大鼠IL-1β、IL-6 减少，膜整合蛋白BCL-2 等在前额叶皮质和海马表达增加。免疫荧光显示，在前额皮质和海马中，胶质细胞激活、神经变性、凋亡和淀粉样蛋白聚集物的减少。并且接受治疗的动物在包括习惯记忆、辨别记忆和厌恶记忆的任务中表现得更好。这些结果表明，他汀类药物通过上调Bcl-2 和减少胶质细胞增生发挥神经保护作用，这可能可以预防脓毒症存活动物的认知缺陷。

4.4 硫辛酸、鱼油

硫辛酸（LA）可作为辅酶参与机体物质代谢中的酰基转移，能够消除自由基，是一种抗氧化物质。鱼油（FO）富含二十碳五稀酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等多不饱和脂肪酸，具有抗炎、抗氧化作用。它们单独使用时具有保护神经的作用。Giustina[26]等人通过给脓毒症模型小鼠口服FO、LA 或FO+LA 后，取海马、前额叶皮层和全皮层，检测细胞因子水平、髓过氧化物酶(MPO)活性、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)等活性，测定脑源性神经营养因子(BDNF)水平，并进行行为试验。研究发现二者联合使用可降低体外的促炎症细胞因子水平，皮质中的TNF-α，前额叶皮质中的IL-1β，以及MPO 活性均降低，并且可增强前额叶皮质和海马过氧化氢酶活性，提高各结构的BDNF 水平，预防行为损伤。

4.5 中医药相关治疗

中医药在脓毒症相关性脑功能障碍中的作用也不断被发掘。中药绞股蓝具有清热解毒、清肺化痰止咳、养血安神、补气生精等功效。其提取物绞股蓝总皂苷（GYPs）被发现具有抗炎、抗氧化、免疫调节等功效。邱名耀[27]等人的动物研究表明，GYPs 能够促进大鼠海马区PI3K/Akt 信号通路的激活，抑制细胞凋亡，改善氧化应激状态，减轻大鼠的脑损害。牛黄承气汤出自《温病条辨》，主治阳明温病，邪闭心包，神昏舌短，内窍不通，临床发现其对于SABD 的治疗有益，它能够降低炎症因子水平，改善患者意识状态，提高GCS 评分[28]。此外，中医针灸，其他具有治疗神志病的中药方剂等对脓毒症患者的脑功能障碍可能也具有较好的疗效，需要进行进一步的临床研究。

5 小结

脓毒症相关性脑功能障碍是由多因素导致的，其发病机制尚不明确，其神经炎症发生的病理生理机制复杂，加之目前的检测手段有限，因此诊断较为困难，也没有针对性的治疗方法，需要更加深入基础研究，明确发病的关键因素,寻找精确治疗靶点。另外，目前部分中药在SABD 的临床疗效方面已得到证实，中医药相关的治疗方法也值得我们探索。