临床药师参与调整术后血流感染患者抗菌药物治疗方案1例

胡君茹 刘效栓

1.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

血流感染（BSI）是致病微生物突破皮肤、黏膜等免疫防御屏障，移位入血及播散至全身的过程。重症患者一旦发生血流感染，患者预后会显著恶化［1］。重症患者的血流感染是临床关注的难题之一，临床药师作为医疗团队成员，应发挥药学人员的专业特长，对治疗方案进行调整，实施药学监护，协助医师为患者提供安全、有效的药物治疗。本文就临床药师对1例术后血流感染患者药物治疗方案的调整及药学监护进行总结分析，为医师在抗感染治疗提供一定的参考。

1 病例资料

患者，女，64岁，体重60kg，2019年6月16日因“全身皮肤及巩膜黄染10天，伴恶心、呕吐1天”入院。入院查体：体温36.3℃，脉搏100次/min，血压133/95mmHg，呼吸25次/min。专科检查：全身皮肤、黏黏膜黄染，巩膜黄染，浅表淋巴结无肿大，腹软无膨隆，右胸部乳腺缺如，见一陈旧性手术疤痕，未见肠型、蠕动波，腹部柔软，全腹未触及包块，脐周轻压痛，无反跳痛，肝脾脏未触及，Marphy’s征阴性，无麦氏点压痛，肠鸣音正常，无移动性浊音。近1月体重减轻20斤。既往史：自述有高血压病20余年，自服降压药，血压控制可，2010年因右侧乳腺癌行手术切除术，否认其他病史，否认食物及药物过敏史。当地医院腹部MRI示：胆囊炎；胆总管下段壁轻度增厚，增强环形强化，其上胆系扩张，建议进一步检查。结合血常规、生化指标及其他检验项。诊断：胆总管恶性肿瘤；梗阻性黄疸；高血压病2级；乳腺癌术后；胆囊炎；血流感染。

2 治疗进程

患者入院后完善各项化验、检查，排除了手术禁忌证后，于6月17日行经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）+支架植入术，术程顺利。术后予以注射用头孢他啶2g ivgtt q12h经验性抗感染，并予以多烯磷脂酰胆碱注射液、注射用门冬氨酸鸟氨酸以保肝降酶、减轻黄疸，盐酸托烷司琼止吐，能量合剂一组以支持、水化治疗，预防造影剂肾病等。术后6月20日查血常规，白细胞计数（WBC）23.54×109/L，中性粒细胞比例（NEUT%）82.40%，淋巴细胞比例（LYMPH%）6.6%。较术前6月17日的血常规WBC 11.48×109/L，NEUT%72.8%，LYMPH%13%，有上升，说明抗感染治疗效果不佳，经验性更换抗感染治疗方案为头孢哌酮钠他唑巴坦2.25g ivgtt q12h，合用奥硝唑氯化钠注射液1g ivgtt qd，同时送检血液标本的微生物检验，停用注射用头孢他啶，注射用门冬氨酸鸟氨酸，盐酸托烷司琼注射液。6月22日复查血常规WBC 16.10×109/L，NEUT%77.20%，LYMPH%9.20%。6月24日回报血培养结果，血液标本的微生物检验需氧和厌氧结果均显示“粪肠球菌”阳性，医生考虑粪肠球菌为革兰氏阳性菌，再次更换抗菌药物哌拉西林钠舒巴坦钠3.75g（3支）ivgtt q12h，6月27日，查血常规WBC 16.35×109/L，NEUT%83.50%，LYMPH%8.90%，抗感染效果无改善，此时临床科室请求临床药师会诊。患者治疗过程中，6月20日体温38.5℃，余正常。

2.1 治疗方案调整及药学监护 临床药师结合患者的基础疾病、整体病情发展、术后感染指标变化等情况进行分析后，建议：①此患者使用的头孢他啶，头孢哌酮钠他唑巴坦钠合并奥硝唑氯化钠注射液，哌拉西林钠舒巴坦钠三种抗感染治疗方案均未达到较好的控制感染的效果，首先建议停用之前使用的抗菌药物。②根据病原学检查结果，血培养“粪肠球菌”阳性，粪肠球菌为需氧革兰阳性球菌，参考《桑德福抗微生物治疗指南2019》［2］，调整选用对粪肠球菌有活性、活性强的抗菌药物。哌拉西林钠舒巴坦钠虽然对粪肠球菌有一定的抗菌活性，但此病例抗感染效果不明显。此患者为血流感染，肾功能正常，为防止脓毒血症的发生，建议医生先使用万古霉素，若病原菌为万古霉素耐药的粪肠球菌，则可选用利奈唑胺或达托霉素治疗。截止药师会诊，患者术后抗感染治疗时间已达10天，考虑血流感染，结合抗菌药物的PK/PD特征，建议万古霉素的给药方案为1g ivgtt q12h。③对于肝功能异常，因患者本身梗阻性黄疸，与医生达成共识，停用保护肝细胞膜的药物多烯磷脂酰胆碱注射液，予以抗炎护肝药物复方甘草酸苷胶囊行降酶、抗炎保肝治疗。

药学监护点：①抗感染治疗的有效性（即感染指标的变化趋势）。②万古霉素的配液浓度及使用：万古霉素0.5g以至少100mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释；嘱托护师万古霉素每次静脉滴注时间超过60min。③监测肝肾脏功能及听力的变化，防止万古霉素的肾毒、耳毒性。

2.2 调整后的治疗效果及治疗终点的确定 6月27日医生采纳临床药师的建议，再次调整抗感染治疗方案为万古霉素1g ivgtt q12h治疗。后续跟踪万古霉素抗感染的治疗效果，7月1日血常规提示WBC 9.21×109/L，NEUT%71.9%，肾功能无异常，耳毒性的表现未出现，抗感染治疗有效。随治疗的进行，术后肝功能各项指标呈进行性下降，逐渐好转。治疗终点的确定：血流感染用抗菌药物的剂量（按体重或体表面积计算）可达治疗量的高限、一般是静脉用药；疗程为2周左右，若血流感染存在转移性感染灶和并发症者应适当延长使用抗菌药物的时间，常用至体温正常及感染症状、体征消失后5～10天［1，3］。此患者未发现血流感染的转移性感染灶和并发症，7月5日查血常规：WBC 8.64×109/L，NEUT%70.50%，至7月5日该患者万古霉素共治疗9天。该患者更换万古霉素治疗后，感染指标逐渐下降并趋于正常，予以出院，出院时体温正常，感染指标正常，出院后继续保肝治疗，4周后随访复查肝功能基本恢复正常，感染未复发。

3 讨论

3.1 基于药理学基础和PK/PD理论的方案调整依据患者行经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）+支架植入术后并发感染，先后给予三代头孢菌素头孢他啶治疗3天，β-内酰胺酶抑制剂头孢哌酮钠他唑巴坦钠联合奥硝唑治疗4天，哌拉西林钠舒巴坦钠治疗3天，万古霉素抗感染治疗9天，前三种抗菌方案抗感染治疗效果不明显，主要原因是头孢他啶，头孢哌酮钠他唑巴坦钠，奥硝唑，哌拉西林钠舒巴坦钠，针对病原学检查的血液标本培养结果“粪肠球菌”无抗菌活性或活性较弱。

《抗菌药物临床应用指导原则》中指出，应根据病原菌种类及药敏试验结果尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。在患者更换抗感染药物的同时，血培养结果已筛查出明确的病原菌，故选用抗菌药物的抗菌谱应覆盖病原菌且有较强的抗菌活性，即选用的的抗菌药物应对“粪肠球菌”有针对性。文献《古德曼·吉尔曼治疗学的药理学基础12版》［4］记述，Gales AC等［5］和Critchley IA等［6］研究了所选8种抗微生物药物对7种常见革兰氏阳性致病菌的抗菌活性，试验结果列出了抑制致病菌分离物90%生长所需的抗微生物药物浓度。其中粪肠球菌对万古霉素，利奈唑胺，达托霉素，替加环素有较高的敏感性，在万古霉素，利奈唑胺，达托霉素的药物浓度为2μg/mL时，这三者抑制粪肠球菌的百分数分别为94.5%，99.9%，100%。因此，在药物选择方面，可选择万古霉素，利奈唑胺，达托霉素。此患者肾功能正常，从药物经济学的角度考虑，首选万古霉素治疗，若为万古霉素耐药的肠球菌备选利奈唑胺和达托霉素治疗。

抗菌药物PK/PD综合考虑病原体、宿主和药物三者的相互关系，对制定抗菌治疗方案、优化感染治疗以及耐药菌感染治疗等方面具有重要价值。PK/PD参数是药动学参数和体外抗菌活性参数之间的综合定量参数，浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物的抗菌行为各不相同，与治疗效果相关的参数也有所差异，据此的临床用药方式也各有侧重。依照抗菌药物PK/PD理论的分类与相关指数，对于时间依赖性抗菌药物，药物浓度维持在MIC以上的时间，即%T＞MIC是评价疗效的主要PK/PD指数，该类药物制定给药方案时需保证足够的有效药物浓度时间，一般推荐日剂量分多次给药和（或）延长滴注时间的给药方案。万古霉素为时间依赖性抗菌药物，且有较长的抗菌药物后效应（PAE），评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0-24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案［7-8］。故本病例采用1日2次的给药频次，另外，血流感染用抗菌药物的剂量可达治疗量的高限，此患者肾功能正常，万古霉素给药剂量选用1g。

3.2 术后血流感染可能的致病机制及病原学分析血流感染可能的致病机制［1］包括：①皮肤黏膜屏障功能破坏，致病微生物入血，病原体突破皮肤或呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜入血是常见的通路，导管相关的血流感染即属于此类。②病原体随循环播散，致病微生物入血后随血液循环至全身各器官。③病原体迁移形成转移性感染灶，临床诊断BSI时，注意寻找可能的原发感染源和迁徙感染灶，并及时处理是BSI治疗成功的前提和基础。对原发灶或转移灶强调通畅引流至关重要，对于导管相关BSI，拔除导管即相当于清除感染源。

按照发病场所，社区获得性BSI最常见的致病菌是大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌，这三种病原体占半数以上［9］。医院获得性BSI最常见的病原体包括肠杆菌科细菌、肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等［3，10］。

肠球菌属是引起血流感染的重要病原菌之一，与相对更为常见的革兰氏阴性杆菌血流感染相比，具有治疗难预后差的特点，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）引起的血流感染，患者的死亡率可达40%［11］。肠球菌血流感染倾向于分布在肝胆外科和消化内科的患者群中，这与肠球菌本是肠道中的正常菌群有密切关系，容易通过因腹腔手术或其他原因受损的肠壁而入血引起血流感染。普遍认为，肠球菌属中粪肠球菌比屎肠球菌的分离率高［12］。

由血管内导管置入引起的导管相关性血流感染是主要的医院内血流感染，临床表现常因基础疾病症状的掩盖而不典型［3］。本病例依据现病史、治疗史、病程特点判断为医院获得性导管相关的肠球菌血流感染，在临床治疗中频繁更换抗生素种类易诱导细菌耐药，临床药师应及时与医生沟通，告知医生治疗药物的药理学特征，如抗菌谱，抗菌活性，组织分布，血清蛋白结合率等PK/PD特征等，选用合适的抗菌药物，设计适宜的给药剂量和给药间隔，有针对性用药，提高抗菌药物疗效，降低药物不良反应的发生，少走药物治疗的弯路。治疗的同时考虑个体患者的基础疾病，因为多种基础疾病与肠球菌血流感染的预后相关，如低白蛋白血症是其28天病死率独立预后指标［13］，慢性肾病、恶性肿瘤为其死亡独立因素［14］。

从上述病例可看出，临床药师通过发挥专业特长，在抗感染治疗临床思路上对医师提供药理学理论参考，详细地询问病史、挖掘发病原因及感染病程，在经验治疗的同时，尽早开展感染性疾病的病原学检测，根据病原学结果有针对性用药，提高药物治疗的安全性和有效性，保证患者的用药安全。