儿童癫痫共患病研究现状和长程管理

张永琴 陈永前 吕海燕 张亚琼 魏红芳

兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030

癫痫是一种以反复的癫痫发作为特点的慢性脑部疾病，可引起神经生化、认知、心理及社会等多方面的问题。在发展中国家，癫痫的患病率为3.6‰～44‰［1］。癫痫共患病是指某些疾病与癫痫共同存在，两者非因果关系，并且分别达到各自诊断标准［2］。目前发现癫痫共患病发病率高达63.4%［3］。癫痫共患病可能会影响癫痫的治疗和预后，相反癫痫和不适当的治疗可能会加重共患病的病情。2017年国际抗癫联盟（ILAE）新的癫痫分类标准也提出，在癫痫诊疗的每一阶段都应考虑是否有共患病［4］。在实际工作中，因癫痫共患病容易误诊和漏诊，部分医师仅注意癫痫发作的控制，而不重视癫痫共患病的发生，选择不适当的抗癫痫药物（ASM）或者对共患病没有尽早干预，引起病情加重，影响患儿的生活、学习。

1 常见儿童癫痫共患病类型及治疗

儿童癫痫共患病包括精神类和非精神类共患病，常见的精神类共患病主要包括注意缺陷多动症（ADHD）、焦虑和抑郁、孤独症谱系障碍（ASD）、偏头痛及睡眠障碍等。非精神类共患病包括心血管系统、呼吸系统、内分泌系统等。癫痫共患病种类多、危害大，为世界卫生组织重点防治的精神类疾病之一。

1.1 精神类共患病

1.1.1 ADHD。ADHD是儿童癫痫中常见的神经精神共患病之一，研究报道，癫痫儿童ADHD的患病率高达30%～40%，而普通人群中患病率约3%～5%，风险是普通人群的4倍［5］。ADHD主要表现为注意力不集中、不分场合的多言多语、过度活动、学习困难等，成年后少部分患者可引起精神行为障碍和社会适应等严重问题。ADHD分为注意力缺陷型、多动/冲动型和混合型，在癫痫儿童中以注意缺陷型为主，男女患病率无明显差异［6］。癫痫合并ADHD的治疗首先是积极控制癫痫发作，避免使用加重ADHD的抗癫痫药物苯巴比妥、托吡酯、加巴喷丁等；选用丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等改善ADHD症状的药物。其他治疗ADHD的药物有：①中枢性的兴奋剂：盐酸哌甲酯，建议剂量不超过1.0mg/（kg·d）是安全和有效的，大剂量可能会降低癫痫阈值。②选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂：盐酸托莫西汀。二者均不会加重癫痫发作，能提高患儿注意力及执行功能［7］。近期国外研究提出，重复经颅磁刺激（rTMS）联合托莫西汀或行为疗法可更好地改善患儿的注意缺陷［8］。另外可以同时予以脑电生物反馈训练治疗。

1.1.2 焦虑和抑郁。焦虑、抑郁是癫痫患儿最主要的情绪障碍表现，也是常见的儿童癫痫共患病。陈倩等［9］报道我国的癫痫患儿中的抑郁障碍发病率为14.8%、焦虑障碍44.4%。英国研究显示，癫痫儿童中共患焦虑障碍的为13%，抑郁障碍的为7%［10］。患儿主要表现为情绪低落、焦躁、悲观、兴趣缺乏、记忆力下降，严重时还可能引起自杀等极端恶性并发症［11］，需要引起高度重视。合并焦虑或抑郁的癫痫儿童和青少年，首先进行心理治疗，同时选择合适的ASM，卡马西平、拉莫三嗪等能增加突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量，具有抗抑郁的作用，而托吡酯、左乙拉西坦会引发焦虑情绪，甚至引起躁动和激惹，使用时根据情况而定。对于症状严重的患儿应选用5羟色胺再摄取抑制剂：氟西汀、舍曲林等，这药物已被美国批准应用于儿童情绪障碍的治疗。迷走神经刺激或经颅磁刺激也可减轻抑郁症状，改善患者的生活质量［12］。

1.1.3 ASD。癫痫常会合并ASD，尤其易出现在智力低下的儿童中［13］。国外的流行病学报道指出癫痫儿童共患ASD发病率约为6%～21%［10，14］，男性患病率高于女性。ASD的症状主要包括社会交流障碍、语言交流障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为等。国外的一项研究发现，患癫痫的ASD患儿比单纯ASD患儿社会认知损害更加严重，提示癫痫的发病机制对ASD产生也起到一定的作用［15］。越来越多的研究发现Angelman综合征、Down综合征、脆性X染色体综合征、结节性硬化症等均会使癫痫和ASD的发病增加［16］。值得注意的是，智力障碍程度越重，ASD共患癫痫的可能性越大［17］。合并孤独症样行为的患儿，治疗上应首先应该选择合理的ASM控制癫痫发作，如丙戊酸能改善ASD的情绪不稳定、冲动、攻击等症状。由于部分家长和临床医生更关注癫痫的诊治而忽视ASD的症状，使ASD的诊断时间延迟而错过最佳的干预时机，造成远期的不良影响。对于症状严重的ASD患儿，应该寻求专业机构予以行为的干预和特殊教育。

1.1.4 偏头痛。偏头痛也是儿童癫痫常见的共患病。研究表明，25%的癫痫儿童和32%的青少年癫痫患者同时患有偏头痛［18］。癫痫共患偏头痛患儿的头疼症状更严重，而且更容易发生视觉先兆，患儿会有头晕、头疼、视觉模糊以及失语的症状。研究发现月经性癫痫合并先兆性偏头痛的可能性更高［19］。治疗方面主要是控制癫痫发作，尤其是儿童可减少偏头痛发生，托吡酯和丙戊酸用于偏头痛治疗。曲普坦和布洛芬可以控制偏头痛的急性期发作。

1.1.5 睡眠障碍。癫痫患者更容易出现睡眠结构紊乱和睡眠质量降低，引起不同的睡眠障碍，如白天过度睡眠、失眠、睡眠质量差等。有研究表面，癫痫患者合并睡眠障碍的发生率为35%～55%，比正常人高出近2倍［20］。剥夺睡眠可以降低患者脑干上行网状结构的上行激活功能，诱发癫痫发作。相反癫痫发作和脑部的异常放电，可以改变睡眠结构影响睡眠，如儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（BECT）、获得性癫痫性失语（L-K综合征）、癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波（CSWS）、额叶癫痫（FLE）等，都可以在睡眠期放电加重，甚至出现睡眠期的电持续状态（ESES），ESES长期存在可对患儿造成不可逆的永久性损伤［21］。不同类型的ASM对睡眠结构的影响不同：苯巴比妥、苯二氮卓类药物缩短睡眠潜伏期，卡马西平使REM睡眠期减少，丙戊酸可增加NERM1期的睡眠。新型抗癫痫药物中非氨酯、左乙拉西坦对慢波睡眠及睡眠连续性影响较小［22］。两种以上药物联合使用可能会加重睡眠障碍［23］。

1.2 非精神类共患病

1.2.1 心血管系统。癫痫患者心律失常发病率高，这可能是癫痫发作的结果，也可能是存在某些相同的遗传性因素，其中窦性心动过速最常见。癫痫发作刺激中枢的自主神经网络可引起心搏停止，如杏仁核、扣带回等。癫痫发作也可诱发中枢儿茶酚胺的释放，从而引起血管迷走反应，导致心脏的抑制和血管的扩张。抗癫痫药可以影响血脂的代谢异常［24］，从而增加心血管疾病的发生，如卡马西平已经被证实了可以增加总胆固醇水平，拉莫三嗪和左乙拉西坦对血脂没有影响。

1.2.2 呼吸系统。癫痫患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）发生率为10%～30%，儿童患者也不少见［25］。难治性癫痫更容易共患OSA。丙戊酸可导致体重增加，使OSA加重。通过持续正压通气可能显著降低癫痫发作频率。

1.2.3 内分泌系统。癫痫患儿合并骨密度异常的情况也不少见，研究发现，58.3%癫痫患者可以合并骨密度异常，其中75%仅有骨量减少，25%诊断为骨质疏松［26］。抗癫痫药物的使用和疗程均会影响骨密度，其中托吡酯，丙戊酸，苯巴比妥和拉莫三嗪会造成骨密度减少［27］。

2 癫痫与共患病的影响因素

癫痫与共患病的发生和很多因素相关，主要有相同的生物学致病因素、癫痫发作的因素、不恰当或联合抗癫痫治疗、遗传以及不良的生活教养环境等。

2.1 相同的致病因素 很多癫痫患儿在首次癫痫发作前就表现出神经精神异常（ADHD、焦虑等），提示他们有相同的生物学致病因素。目前各种研究认为，癫痫合并ADHA的机制可能和大脑结构发育异常、多巴胺和去甲肾上腺素能系统失调、异常神经网络等相关［28，29］。研究癫痫患儿脑内的5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺合成和释放均减少［30］，在抑郁和颞叶癫痫患者中γ-氨基丁酸表达水平均下降，从而引起焦虑和抑郁等并发症。促炎症细胞因和肿瘤坏死因子也会导致癫痫伴抑郁的发生［12］。其他如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）调节异常、脑源性神经营养因子以及谷氨酸和γ-氨基丁酸失衡等都参与共同致病。共患偏头痛其共同的病理生理基础可能是离子通道或神经递质受体基因的突变。

2.2 癫痫发作因素 癫痫的发作因素包括首次癫痫发作年龄、发作类型、病程、发作频率等。婴幼儿期的不成熟大脑具有认知重组功能，一些早发性癫痫性脑病可对神经的再生和突触重组产生影响，从引起认知功能、智力发育、神经网络的异常。目前多项研究结果支持癫痫儿童首次发作的年龄越小，其患神经精神疾病的风险越高［31］。中国香港的研究报道，癫痫发作频率高、病程长是癫痫共患焦虑、抑郁障碍的独立危险因素［32］。国外一项研究发现，惊厥发作频率每周大于1次，患者发生共患病的风险是无发作患者的16倍［33］。癫痫持续状态更是在持续的损害患者认知功能，所以有效地控制癫痫的发作可有助于降低神经精神共患病的风险。

2.3 抗癫痫治疗因素 同时使用多种ASM药物，会使不良反应叠加，很多抗癫痫药物如妥吡酯、苯巴比妥等都对患儿的认知有严重影响。长期服用ASM及外科手术损伤重要功能区，均可导致共患病。所以，在治疗癫痫的同时，首先评估患儿共患病的情况，根据具体情况，尽量避免加重精神障碍的药物，选用可以改善精神症状的ASM。同时还要考虑ASM的作用机制，联合用药时的不良反应等，定期监测血药浓度，避免药物联合或者药物过量的副作用。研究发现，药物联合的共患病的发生风险更高［34］。

2.4 其他因素 另外家庭收入低、单亲家庭以及患儿心理压力大等其他因素也可引起患儿精神行为的异常，对其在学习、工作中产生不良影响。

3 长程管理

癫痫以及癫痫共患病长期慢性的刺激，不仅可对患儿造成躯体伤害、精神疾患、认知功能下降，还可以导致患儿的自卑感、生活质量和社会地位下降等不良后果。因此，在癫痫诊断治疗之初就应考虑到癫痫发作、病因以及治疗药物可能对患儿造成的长期影响，在控制癫痫发作的同时，尽量减少治疗的不良反应，使患儿达到最佳的身心健康和生长发育，这就是儿童癫痫的长程管理［35］。

儿童癫痫长程管理的主要内容是把握儿童癫痫的诊疗原则、长期规范的随访、减停药物的正确评估、共患病的筛查等。目标是要达到长期控制癫痫发作、提高治疗依从性、减少不良反应、个体化规范诊疗以及在治疗各个阶段都最大限度地保持其身心健康，提高患儿生活质量。

在临床工作中，我们应该在治疗的初期就建立长程管理的概念，结合患儿疾病类型予以规范的治疗药物，对难治性患儿推荐合适的手术评估、生酮饮食、神经调控等治疗方法。注重各种共患病的治疗，为患儿及其家庭进行科普知识的推广，帮助他们正确认识疾病。

4 小结

癫痫不但是一个医学问题，也是一个社会问题。儿童癫痫患者不仅面临体格的生长发育，还要面对诸多的社会心理问题。因此在临床工作中，首先必须早诊断、早治疗，对癫痫病因和其共患病进行早期的详细筛查，根据病因针对性地选择治疗手段，尽量做到精准治疗。其次要高度关注癫痫儿童的心理健康，积极予以行为训练、心理辅导治疗，制定个体化的诊疗规范。总之，癫痫患儿需要更多的关爱，提倡医护人员、家庭成员和特殊教育机构等多方协作，对患儿的疾病、心理、睡眠、营养、教育等多方面进行长程综合管理，改善其生活质量。