研究改进药械组合产品联合审评工作的思考

【作 者】田佳鑫，王永清，许伟

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

近年来，药械组合产品的数量和种类日益增多，产品形式复杂多样，常涉及在技术审评过程中需医疗器械技术审评中心（简称“器审中心”）和药品审评中心（简称“药审中心”）进行联合审评。为研究改进药械组合产品的联合审评工作，中国药品监管科学行动计划重点项目（简称“监管科学”）药械组合产品技术评价研究将如何改进药械组合产品联合审评工作作为研究重点，单独设立了分任务。该项分任务由器审中心和药审中心联合成立项目组合作开展。

下面结合近年来药械组合产品的联合审评情况，梳理联审流程环节及流程中常见的问题，介绍为优化药械组合产品联审程序而开展的工作，提出相关改进建议，以期对联审工作及相关产品申报提供参考。

1 药械组合产品联审的背景介绍

国家药品监督管理局在2009年11月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年16号）[1]中提出药械组合产品的联合审评机制，即对于需要进行联合审评的药械组合产品，注册申报资料中相应部分由牵头审评中心转协作审评中心同步进行审评，双方分别完成审评工作并出具审评结论，由牵头审评中心进行汇总并做出总体评价，出具审评结论后转行政审批。《药械组合产品联合审评工作程序》（2014年）进一步明确了联审启动的原则、联审方式、联审流程等内容。

随着新技术的快速发展，药械组合产品中创新产品不断涌现，产品的技术难度不断提高，申请人反映药械组合产品申报过程中存在联合审评周期长、沟通和咨询机制不畅等问题，制约了产品的注册周期。因此，该分任务将研究目标设定为分析目前我国药械组合产品在监管和技术评价中面临的难点，研究改进药械组合产品联合审评工作，提高联合审评工作的效率。

2 联审问题梳理

项目组通过调研和座谈等方式，分别从行业意见和审评机构内部意见两个方面入手，收集联合审评工作中面临的问题和困难。

2.1 行业反馈意见

项目组广泛听取行业对药械组合产品现有联审模式的建议，主要收集到以下意见：

（1）建议分别公开产品在药审中心和器审中心的审评状态。

（2）对于需要启动联审的药械组合产品，申报资料常难以满足协作审评中心的审查要求，建议进一步完善药械组合产品的申报资料和技术审评要求，以明确审评准则。

（3）由于申请人的研发背景和行业经验等限制，对于协作中心的技术审评意见，具体需补充什么资料、补充到什么程度等常难以把握，但目前向协作审评中心申请沟通和咨询机制尚不完善，申请牵头审评中心和协作审评中心联合咨询的机制尚未建立。

（4）鉴于药械组合产品的技术复杂性、发补问题的体量和深度，目前补充资料阶段的沟通次数及总体时长，很难保障药械组合产品发补后能够进行充分咨询。

2.2 审评反馈意见

项目组收集到的审评机构内部反馈意见主要集中在《药械组合产品联合审评工作程序》，虽然建立了药审中心和器审中心进行联审的协作和沟通机制，但尚有细节问题需要进一步解决和明确，主要包括以下几个方面：

（1）注册申报资料在器审中心和药审中心之间流转，但牵头审评中心和申请人无法查询到产品在协作审评中心的流转记录，无法追踪产品在协作中心所处的审评阶段和查询产品审评进度、审评人员等信息。

（2）尚未建立联合审评两个中心的审评人员之间的沟通渠道。

（3）尚未互相开放药械组合产品补正资料的联合咨询和联合沟通渠道。

（4）对于在牵头审评中心已纳入绿色通道的产品（如创新、优先、应急、临床急需等），是否可在协作审评中心按相应政策执行。

3 优化药械组合产品联审工作

项目组以行业和审评机构内部对于联审关注的痛点问题为导向，围绕着如何优化现有的药械组合产品联合审评程序，开展了系列工作。

（1）协同开展药械产品沟通咨询等工作。

随着医药行业的快速发展，以及《药品管理法》《医疗器械监督管理条例》及配套规章的修订和实施，国家局2020年9月启动了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》修订工作。项目组开展起草工作时，结合药械组合产品属性界定、受理、审评等工作中发现的问题以及前期调研、座谈收集的问题，借鉴国际经验，并多次组织有关单位及人员探讨研究，重点讨论了如何解决行业和审评机构热切关注的建立畅通的沟通和咨询渠道的问题，在2021年7月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2021年第52号）稿联合审评条款中增加了“药品审评中心与医疗器械技术审评中心应当协同开展申报产品的沟通咨询等工作”的内容，并由器审中心会同药审中心进一步研究优化联合审评机制。

（2）优化药械组合产品的联审流程。

为更好地解决申请人反映的联审药械组合产品的审评时限、进度查询等问题，项目组积极研究解决方案，器审中心与药审中心就如何优化药械组合产品联审申请单和联审资料的流转、研究开放联审药械组合产品在协作单位的咨询/沟通交流通道、建立联审协调机制、优先审理绿色通道产品等重点内容进行沟通，协商解决方案，以加强审评中心之间的协调机制，加强审评中心与申请人的协同沟通机制。

（3）提高药械组合产品申报资料质量。

药械组合产品由于含有药品和医疗器械，为保证产品的安全性和有效性，需同时符合药品和医疗器械的要求并进行整体评价，但药品和医疗器械监管和技术审评要求不同，生产企业的研发人员专业背景亦不同，在研发、组织生产、检验、临床研究和准备注册申报资料等过程中，可能存在未充分考虑药械组合产品整体评价相关要求的情况。针对上述问题，药械组合产品技术评价研究项目设置了分任务之一和分任务之二。

《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》[2]编制于2009年，对指导含药医疗器械申报和审评发挥了重要意义，但近年来创新型组合产品涌现，含药医疗器械的种类不断丰富、技术不断进步，因此分任务之一研究起草了《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》，以解决申请人反馈意见中希望能进一步明确药械组合产品技术审评申报资料要求的诉求，该指导原则将有助于提高申请人撰写药械组合产品申报资料的质量。

目前已发布的部分指导原则中提及了药物剂量相关的安全性问题等内容，如《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》[3]等，但对于如何撰写以器械作用为主的药械组合产品注册申报资料中药物定性、定量及释放研究资料尚无相应的指导原则，因此分任务之二研究起草了《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》，从方法学、研究参数确定等多方面，结合具体产品举例，阐述技术审评的关注要点，供相关申请人在产品研发和评价时参考。

（4）其他建议。

目前我国成立专门的药械组合产品办公室尚存在困难，项目组在相应的调研报告中建议通过协调工作组或协调平台形式，负责药械组合产品相关规章制度的建立、产品属性界定、制定技术审评规范，以及药械组合产品检测、体考、审评、审批、监管等各个环节的统筹协调工作，供国家局在药械组合产品科学监管决策时作为参考。

4 结语

项目组通过调研药品和器械在监管和技术审评层面的差异，分析了药械组合产品监管和技术评价的难点和瓶颈，研究两家审评中心在联合审评工作环节中的困难，梳理药械组合产品在联合审评时申报资料中存在的常见问题和技术评价的难点，研究解决方案，建立更有效的联合审评机制以优化联审工作，对于鼓励药械组合产品的创新研发以及提高该类产品通过率、加快产品的注册周期具有非常重要的意义。

同时，药械组合产品技术评价研究项目开启了两家审评中心联合、审评中心与高校研究单位等联合针对药械组合产品技术评价疑难问题，研究制定指导原则的合作模式，并拟将该模式作为一项长效机制坚持，在后续工作中逐步完善药械组合产品技术评价体系，以指导申请人研发药械组合产品及提高申报资料质量。