上海市第二类无源医疗器械立卷审查试行现状分析与改进建议

【作 者】姜歆

上海市医疗器械化妆品审评核查中心，上海市，200020

0 引言

自2021年8月20日起，上海市医疗器械化妆品审评核查中心（以下简称“本中心”）在形式审查阶段对本市第二类医疗器械产品首次注册申报资料试行立卷审查制度。立卷审查针对申报资料的完整性、合规性、一致性进行审查，不对产品的安全性、有效性评价的合理性、充分性进行分析，也不对产品风险受益比进行判定。与原形式审查相比，立卷审查由审评人员开展，针对性更强，审查更加深入。

笔者汇总分析了立卷审查试行以来的无源产品发补问题，并给出改进建议，供注册申请人和审评人员参考，以期避免或减少立卷审查中常见的缺陷，提高申报资料质量，提升技术审评效率，进而提高产品准予注册的比例，加快产品上市速度。

1 立卷审查试行现状分析

自开展立卷审查以来至2021年10月底，本中心的无源产品首次注册的形式发补率为76.5%。累计发补意见96条，其中基本审查问题占比3%，总体审查问题占比26%，立卷审查问题占比71%。根据发补意见的类型，完整性缺陷占全部意见的52%，一致性和合规性缺陷各占24%。

1.1 完整性缺陷分析

完整性缺陷中，研究资料占比50%，其次综述资料为26%，临床评价为6%，其他为18%。

1.1.1 研究资料

研究资料涉及的主要发补问题具体如下：

（1）有效期和包装研究：①未提交申报产品的有效期或包装研究资料；②有效期验证报告不能涵盖申报产品，或未说明型号规格的覆盖性；③对于有限次重复使用的医疗器械，未提供使用次数验证资料。

（2）灭菌和消毒工艺研究：①提交的灭菌研究资料并非本次申报产品，也未见灭菌等同性分析说明或追加报告；②灭菌确认方案或报告不完整，如无审核签字；③残留研究资料缺失，采用环氧乙烷灭菌的，未明确残留物信息（如环氧乙烷、2-氯乙醇）及采取的处理方法，未提供研究资料；④终端用户灭菌/消毒的，未提交所推荐的灭菌/消毒方法确定的依据。

（3）生物相容性评价研究：①提交的生物相容性评价研究资料并非本次申报产品，也未见生物学等同性分析说明；②仅关注了与患者接触的材料，未提交与使用者直接或间接接触的材料的生物学评价研究资料；③虽已提交生物相容性评价研究资料，但不符合《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》[1]规定的资料要求。

1.1.2 综述资料

（1）未明确型号规格的区别。

（2）适用范围和禁忌证：适用范围未明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能/知识/培训；适用人群未明确目标患者人群的信息；未提供禁忌证信息。

（3）产品描述资料中未描述申报产品区别于其他同类产品的特征。

（4）未提供参考的同类/前代产品的情况。（5）其他：未描述产品名称的确定依据；未说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

1.1.3 临床评价

（1）未按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》或《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求提交相关对比表[2]。（2）需要提供支持性资料的对比项目未提交相应的支持性资料。

1.1.4 其他

其他发补问题还有：①注册检验报告未包含产品技术要求中所有需要检测的内容；②注册检验报告未涵盖所有型号规格，或未提供送检型号规格的典型性说明；③说明书和标签样稿缺少《医疗器械说明书和标签管理规定》[3]中规定的信息；④部分文件未以中文形式提供；⑤未提供标准符合性清单。

1.2 合规性缺陷分析

合规性缺陷中，产品技术要求的不合规发生率最高为35%，其次注册单元为22%，临床评价为17%，其他为26%。

常见发补意见包括：①产品技术要求的编写不符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[4]的要求；②申报内容不属于同一注册单元，或未提供申报内容可作为同一注册单元的依据；③临床研究的路径选择不准确；④分类编码不准确；⑤未明确产品的管理类别；⑥未明确产品是否作为医疗器械管理。

其中，产品属性界定不明或管理类别存疑，属基本审查问题，如经分类界定明确产品为非二类医疗器械管理，依据《医疗器械注册与备案管理办法》[5]第五十三条中“不属于本行政机关职权范围”，审评人员将做出立卷审查不通过的结论。

1.3 一致性缺陷分析

一致性缺陷中，生产地址不一致的发生率最高，为35%，其次为名称/型号规格/适用范围不一致，发生率为30%。

常见发补意见包括：①生产地址不一致，申报的生产地址与注册检验报告、生物学检验报告、标签和说明书、生产制造信息、厂房租赁合同、委托生产合同中的生产地址存在不一致；②产品名称、型号规格、适用范围不一致，如临床评价资料与申请表中的产品适用范围描述不一致；申请表、综述资料、产品技术要求中的型号规格不一致；③日期逻辑矛盾，如厂房租赁日期与注册检验的样品生产日期矛盾，委托生产的样品生产日期与委托生产合同签订日期矛盾；④注册检测报告与产品技术要求中性能指标不一致，或送检的产品技术要求与申报的产品技术要求中性能指标、检验方法不一致；⑤生物相容性评价研究资料与提供的生物学试验报告不一致。

其中，生产地址不一致或样品生产日期逻辑矛盾等情况，影响审评人员对注册检验样品的真实性判断。

2 对策与建议

本市医疗器械立卷审查试行以来，第二类无源产品的申报资料质量有一定的提升，但目前的发补率较高，且近期新法规和规范性文件的发布实施给该工作带来了新的挑战。审评部门可从以下几方面入手，以顺应新法规要求，帮助申请人提升申报资料质量，加快产品上市速度。

（1）加快立卷审查文件的修订。依据《医疗器械注册与备案管理办法》[5]、《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》（2021年第73号）[2]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）[6]等文件，修订并尽快上线新的立卷审查要求。

（2）加强对立卷审查要求的宣贯、培训。针对试行以来普遍存在且突出的问题以及新修订的立卷审查相关文件，对申请人开展针对性宣贯和培训，帮助其更好理解相关要求，降低发补率。（3）统一审评人员立卷审查尺度。在试行阶段，本中心通过小组共商、集体决策等形式，对每个注册申报件逐一开展讨论，虽耗时耗力，但便于形成共识，统一尺度，已取得较好成效。

（4）探索立卷审查缺陷分类管理。可参照美国FDA的做法，按缺陷的严重程度，分为严重缺陷和一般缺陷。一般缺陷原则上不影响对产品安全性、有效性评价，如产品技术要求格式不规范、说明书和标签样稿缺项等；严重缺陷直接影响资料的可评价性，如产品属性划分和管理类别不明、注册检验样品的生产地址与检验报告不一致等。对于存在少量一般缺陷的申报项，可考虑带缺陷通过立卷审查，在技术审评阶段再一并发补，以便进一步缩短产品注册周期。

（5）鼓励注册申请人充分利用立卷审查相关文件。立卷审查要求采取“清单”模式，梳理了现行的注册申报相关的各种要求和部分技术审评基本考虑因素，除了便于审评人员开展工作，本身也是指导申请人注册申报的一份“申报要求大全”。建议申请人在研发阶段参考对照，提前梳理研发工作思路，将耗时工作（如产品分类界定）提前安排，并在准备资料过程中开展自查，主动提高申报资料的质量。同时，建议申请人注册申报时提交立卷审查自查情况，便于审评人员快速开展审查。

3 结语

本市立卷审查制度的试行，一方面要求审评人员对申报资料进行充分的审查，另一方面也对注册申请人提出了更高的要求，即申报资料不能仅满足受理标准，而应具有更高的质量。笔者结合工作实际，分析了立卷审查制度的试行以来的现状，并探讨了如何更好地推进该工作进展。但因该制度试行时间较短，申报数量较少，笔者经验积累尚不足，分析结果难免存在一定偏差，需在今后的工作实践中继续研究探讨。