复 发 鼻 咽 癌 的 诊 治 现 状 及 研 究 进 展▲

翁敬锦 瞿申红

(广西医学科学院，广西壮族自治区人民医院耳鼻咽喉头颈科，南宁市 530021，电子邮箱：wengjingjin@163.com)

【提要】 随着近年来手术技术的进步、调强放疗的推广、化疗方案的优化、免疫治疗的兴起，复发鼻咽癌的疗效获得显著提高。然而，部分治疗手段的效果及并发症仍有争议，特别是首选的治疗方式的选择。因此，寻找一种有效、严重并发症少的复发鼻咽癌治疗手段是目前迫切需要解决的难题之一。本文就复发鼻咽癌的诊疗现状进行综述，旨在为复发鼻咽癌的综合治疗提供参考。

鼻咽癌是我国两广地区常见的恶性肿瘤之一。由于初治鼻咽癌对放疗敏感，因此首选放射治疗。放疗技术的发展使得初治鼻咽癌的生存率明显提高，但即便是调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，治疗后仍约有14%的鼻咽癌患者出现局部复发和残留[1]。由于首程放疗后患者鼻咽部多呈纤维化增生，局部血管闭塞导致血供较差，且肿瘤细胞对放射线的抗拒导致再程放疗效果较差，不良反应严重且发生率较高。因此，寻找一种有效、严重并发症少的复发鼻咽癌治疗手段是目前迫切需要解决的难题之一。本文就复发鼻咽癌的诊疗现状进行综述，旨在为后续研究及复发鼻咽癌的综合治疗提供参考。

1 复发鼻咽癌的诊断

研究表明，大部分复发鼻咽癌发生在首程放疗后的3年内[2]，因此目前的临床共识多推荐鼻咽癌患者出院后3年内定期返院复查。对于鼻咽腔内的复发病灶，仍推荐通过病理活检诊断是否为复发鼻咽癌。与初治鼻咽癌不同，复发鼻咽癌患者放疗后鼻咽部黏膜出现的瘢痕及黏膜慢性炎症，往往难以与复发肿瘤相鉴别，导致细小复发灶容易漏诊。Lin等[3]率先报告使用窄带成像内镜可发现早期复发鼻咽癌，随后Wang等[4]报告窄带成像内镜可以提高复发性鼻咽癌的诊断率，司晋源等[5]针对鼻咽癌高发区的研究也得出类似的结果，即窄带成像内镜对复发鼻咽癌症的早期诊断率明显高于白光模式内镜。也有学者持不同的观点，他们认为窄带成像内镜对复发鼻咽癌的诊断效能并不优于白光模式内镜[6]。对于鼻咽腔外的复发病灶，较多学者认为MRI对软组织的显示效果优于CT，因此MRI对于复发鼻咽癌的诊断效能优于CT[7]。有学者对复发鼻咽癌患者进行MRI检查，并对患者坏死的鼻咽黏膜进行病理检查，发现MRI的诊断准确率较高[8]。对于骨质病变，PET/CT可以较好地显示肿瘤的代谢活性，因此在骨质病变的诊断中具有一定的优势。Yen等[9]研究表明，PET/CT与MRI诊断鼻咽癌局部复发的敏感度分别为100%和62%，特异度分别为 93%和44%；一项荟萃分析也发现PET/CT对复发鼻咽癌的诊断效能优于MRI[10]，不过该项检查的设备昂贵，目前难以普及。有学者通过CT定位穿刺活检诊断放疗后复发鼻咽癌，诊断结果与病理组织检查结果具有较高的一致性[11]；李敏等[12]应用粗针穿刺切割活检成功诊断了7例黏膜下型复发鼻咽癌，且无明显并发症发生。因此，对于影像学提示腔外复发的鼻咽癌患者可考虑CT定位穿刺活检。鼻咽癌最常见的病理类型为未分化型非角化性癌，而这一类型患者的发病与EB病毒感染有关，并且EB病毒DNA载量与初治鼻咽癌肿瘤的临床分期、病灶体积及预后均有关[13]。已有研究证实，鼻咽癌治疗结束时，如果患者血液中仍检测到EB病毒DNA，通常提示肿瘤残留[14]，因此检测血清中EB病毒的DNA载量有助于发现早期复发鼻咽癌。然而也有研究发现，50%的局部复发鼻咽癌患者的血清中未检测到EB病毒的DNA[15]，因此临床上亟须寻找能有效诊断鼻咽癌复发的分子标志物。

2 复发鼻咽癌的临床病理特点及预后

2.1 复发鼻咽癌的临床病理特点 复发鼻咽癌分为局部复发和区域复发，其中单纯局部复发的患者约占70%[16]，同时存在局部和区域复发的患者约占8%[17]。最常见的复发位置是颅底部[18]，模式以放射野内的复发为主[19]。由于器官位置和照射技术的限制，亚临床病灶甚至原发灶被照射覆盖的范围或剂量不足，易造成靶区的“边缘复发”，如常规放疗中采用面颈分野治疗导致颈动脉鞘区复发[20]。但也有研究发现，部分复发鼻咽癌患者的首诊治疗照射剂量已经足够，由此认为复发可能源于肿瘤对放疗抵抗[21]。复发性鼻咽癌的病理类型可发生转化，与初治鼻咽癌相比，角化性鳞状细胞癌在局部复发性鼻咽癌中所占的比例，以及分化型非角化性癌在非角化性癌中所占的比例均显著增高[22]。最近有研究发现，局部复发性鼻咽癌中p63和CK5/6的强阳性表达率均高于原发性鼻咽癌，组织坏死、炎性渗出和间质促纤维增生明显，且癌细胞鳞状分化程度更高[23]。由此推断，由于病理类型的改变，复发鼻咽癌较初治鼻咽癌对放化疗的敏感性下降，从而导致再次放化疗的效果欠佳。

2.2 鼻咽癌预后的影响因素

2.2.1 年龄：年龄是影响复发鼻咽癌患者预后的重要因素，老年患者的预后通常较差[24]。但也有学者持不同的意见，认为年龄不是影响复发鼻咽癌预后的因素[25]。因此，年龄对复发鼻咽癌患者预后的影响尚需进一步研究探讨。

2.2.2 复发肿瘤的局部分期和瘤体大小：目前关于复发肿瘤的局部分期对预后的影响是明确的，即分期越晚，预后越差。Lee等[16]的研究结果显示，rT3期复发鼻咽癌患者的总生存率远远低于rT1期。此外，复发瘤体的大小也是影响患者预后的独立因素。Tian等[26]研究发现，经IMRT治疗的复发鼻咽癌患者中，鼻咽原发灶肿瘤靶区(GTV-nx)体积>30 cm3的患者其5年生存率低于鼻咽原发灶肿瘤靶区体积<30 cm3的患者。有研究发现，复发鼻咽癌肿瘤大小与肿瘤分期呈正相关，且肿瘤大小是预测二程IMRT发生远处转移和总体生存率的一个重要因素[27]。

3 复发鼻咽癌的治疗手段

与初治鼻咽癌不同，不同临床分期的复发鼻咽癌的治疗方法不同。对于可完全切除病灶，手术可一次性完全切除肿瘤，无二程放疗并发症发生的风险；由于切缘阳性是影响手术治疗局部复发鼻咽癌效果的危险因素，因此对于切缘阳性患者，术后需加用放化疗。有学者根据患者的临床病理特征制定一套预测预后的评分系统，评价因素包括年龄、复发或残留病变、局部分期、瘤体大小、治疗方式等，认为可根据评分系统制定个体化的治疗方案[28]。

3.1 手术治疗

3.1.1 传统开放手术：临床上常根据鼻咽癌复发灶所在的位置和侵犯的范围选择不同术式，手术原则为充分显露术野，整块切除肿瘤，减少手术创伤。以往常用的手术方式有经腭入路、经鼻侧切开入路、颈侧入路、颈颌腭入路、上颌骨掀翻入路等鼻咽肿瘤切除术，但术后软腭功能障碍、张口困难、吞咽困难等并发症的发生率较高[29-30]。

3.1.2 鼻内镜手术：鼻内镜手术治疗复发鼻咽癌时先切除鼻中隔后段，然后在鼻内镜下完整切除肿瘤，再使用游离皮片修复术腔缺损[31]。Mai等[32]回顾性分析1994～2005年中山大学肿瘤防治中心采用内镜下微波治疗的55例局部复发(rT1期)鼻咽癌患者的资料，结果显示，术后局部再复发5例，5年无局部进展生存率和总生存率分别为90.7%和93.6%，均无严重并发症发生。对于区域复发(颈部)鼻咽癌患者，手术治疗常以颈部淋巴结清扫为基本术式，但对于局部复发(鼻咽)的患者，大多数学者认为鼻咽部位置毗邻重要结构，手术难以完全切除肿瘤[33]。2018年发布的复发鼻咽癌治疗专家共识指出[34]，对于T1～T2期病变可选择手术治疗或放疗，对T3～T4期病变仍推荐以放化疗为主的综合治疗。有研究显示，采用鼻内镜切除术治疗的复发鼻咽癌患者的总生存率和无瘤生存率均较再程放疗患者明显提高[35]。一项前瞻性随机对照试验证实，对于复发鼻咽癌患者，采用鼻内镜手术治疗者的3年生存率(85.8%)高于采用IMRT者(68.0%)，并且毒副反应发生率明显低于采用放疗治疗者[36]。近几年，随着机器人辅助外科手术技术的发展，微创手术具有较高灵活性和运动精度，广泛应用于头颈部肿瘤的治疗，在咽腔和颅底手术中具有良好的发展前景。研究证实，经口机器人鼻咽切除术联合经鼻内镜鼻咽切除术可提高复发鼻咽癌的切除率，并且无明显手术并发症[37-38]。目前复发鼻咽癌的临床分期仍按照初治鼻咽癌的临床分期方案执行，导致部分T2期患者(如复发灶临近咽旁间隙颈内动脉)的手术难度高于T3期患者。最近，余洪猛团队提出了一个新的复发鼻咽癌手术分期系统，即通过建立颈内动脉手术前的评分量表和分级策略对患者的分期进行指导，极大地提高了手术的安全性[39]。

研究发现，与T1～T2期相比，T3～T4期复发鼻咽癌患者的肿瘤全切率明显下降[24]。陈卓等[40]回顾性分析2009～2015年因鼻咽癌残留或复发行鼻内镜挽救手术治疗的96例患者的临床资料，其中rT3期42例、rT4期16例，内镜下全切术治疗44例、次全切除术治疗52例，结果显示患者术后3年的生存率为63%，中位生存期达43个月，多因素分析结果显示手术切缘阴性是影响患者预后的独立危险因素；此外，单纯手术组患者的生活质量高于术后放化疗组。孙希才等[25]回顾性分析2006～2014年复旦大学附属眼耳鼻喉科医院行鼻内镜下手术切除治疗的71例复发性鼻咽癌患者的资料，其中rT3期19例、rT4期15例，手术切缘17例阳性，结果显示患者术后5年的生存率为39.0%。上述研究均纳入了大量的rT3期和rT4期患者，虽然有少部分患者手术切缘为阳性，但通过术后追加辅助放疗或化疗，其生存情况明显改善。近年来，采用鼻内镜下手术切除治疗的晚期复发鼻咽癌患者的生存率明显提高，5年生存率达50%[41]。一项荟萃分析结果显示，鼻内镜手术可达到与开放手术相当甚至更高的生存率，尤其可提高局部中晚期复发鼻咽癌患者的5年生存率[42]。复发鼻咽癌患者行鼻内镜手术获益明显提高，一方面得益于颅底解剖培训的推广、3D内镜技术的应用、手术器械的发展，另一方面也得益于人们对复发鼻咽癌手术理解的不断深入，特别是修复理念逐渐深入人心，带蒂颞肌瓣修复颅底缺损可以很好地避免术后颈内动脉裸露破裂大出血这一严重并发症的发生。虽然鼻内镜手术取得了良好的肿瘤控制效果，但是其仍不可避免地带来一些并发症，如需切除鼻甲导致鼻腔通气改变、术中出血量偏多等[43]，且关于鼻内镜手术疗效是否能达到类似于开放手术的疗效仍存在争议[44]。

3.2 再程放疗 虽然复发鼻咽癌患者的病灶中存在放疗抵抗的肿瘤细胞，但对于一些不适合采用手术治疗的患者，再程放射治疗仍是其主要的治疗手段。但是无论是二维放射治疗还是三维放射治疗，其对复发鼻咽癌的治疗效果不佳，并且晚期并发症发生率高。与常规放疗和三维放射治疗相比，IMRT能更好地覆盖靶区，并避免周围正常组织的照射。一系列关于复发鼻咽癌患者的研究均提示IMRT的疗效优于常规放疗，如Chen等[45]研究结果显示，再程接受IMRT的54例局部复发鼻咽癌患者(rT3期9例、rT4期34例)的1年及2年总生存率分别为71.7%、44.3%，但晚期严重不良反应的发生率达48.1%；Han等[46]研究报告，239例再程接受IMRT的复发鼻咽癌患者的5年总生存率高达44.9%，并且只有7.9%的患者发生了3级早期不良反应；Kong等[21]研究报告，77例复发鼻咽癌患者接受再程IMRT后，3年的总生存率为51.5%，3年的无进展生存率为32.3%，其中53%患者死于抗肿瘤治疗的并发症。最近，一项探讨复发鼻咽癌患者接受再程IMRT效果的大样本量研究(469例)结果显示，无合并症患者的5年总生存率为36.2%，高于有合并症患者的20%[47]，这提示放疗并发症是导致其总生存率下降的主要影响因素。目前现有的资料显示IMRT治疗复发鼻咽癌的疗效差异较大，这可能与治疗模式、放疗剂量等多种因素有关[48]，国内外专家在靶区的剂量和减少放疗的毒副作用的平衡上仍未达成共识。2021年，国内外放疗专家对既往关于复发鼻咽癌的文献进行回顾分析、讨论和表决，并详细列举了再程放疗的细节(包括病人的选择、放疗手段、病灶剂量处方、正常器官的剂量限制等)，为鼻咽癌患者再程放疗的标准化提供了很好的参考[49]。最近，一项探讨碳离子放射治疗复发鼻咽癌短期疗效的研究结果显示，碳离子放射治疗复发鼻咽癌的2年总生存率为83.7%[50]，高于同时期接受IMRT的患者的2年生存率(44.3%)[45]。虽然碳离子放射治疗的疗效优于IMRT，但其仍存在16%的黏膜坏死率，且鼻咽部坏死是鼻咽部大出血的直接原因，其致死率高达70%[51]。因此，如何减少二程放疗的并发症，是未来治疗复发鼻咽癌中需要优先解决的问题之一。

3.3 化疗 放疗和化疗的联合应用可提高抗肿瘤疗效，常用的模式有诱导化疗和同步放化疗。类似于初治鼻咽癌，诱导化疗应用于局部晚期(rT3～rT4期)复发鼻咽癌患者中可能会缩小复发肿瘤的体积[52]。关于同步放化疗，Nakamura等[53]研究结果显示，36例行同步放化疗治疗的复发鼻咽癌患者的3年无进展生存率为25.0%，3年总生存率为58.3%。然而一项回顾性分析结果显示，同步放化疗并未使复发鼻咽癌患者获益[45]。关于诱导化疗在复发鼻咽癌中的作用，有研究显示，吉西他滨与顺铂两药联合的GP方案诱导化疗联合IMRT治疗复发鼻咽癌，患者1年局部无进展生存率、局部无进展生存率和总生存率分别为63%、68%和80%[54]。2008年香港开展了一项关于rT3～4期复发鼻咽癌患者的多中心前瞻性研究，先使用多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶(TPF方案)诱导化疗，然后采用多西紫杉醇(每周)和西妥昔单抗(每周)与IMRT同步治疗，结果显示，与既往的研究结果(3年总生存期为58.3%)[53]相比，该方案取得了较好的治疗效果(3年总生存期为64%)，但患者对多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶诱导方案(TPF)的耐受差，颞叶坏死率高[55]。关于化疗药物的选择，目前认为以顺铂为基础的化疗效果相对较好。Zhang等[56]进行的Ⅲ期临床随机试验结果显示，吉西他滨+顺铂治疗组的总反应率为64%、中位无进展生存期为 7个月，而5-氟尿嘧啶+顺铂治疗组的总反应率为42%、中位无进展生存期为5.6个月，提示吉西他滨+顺铂的化疗方案可以作为晚期复发鼻咽癌的一线治疗方案。还有研究显示，采用单药培美曲塞二线治疗的复发鼻咽癌患者的中位生存时间为13.3个月，提示以铂类为基础的化疗失败后，可尝试以培美曲塞单药作为二线治疗药物[57]。因此，复发鼻咽癌患者仅采用单纯化疗的获益不大，这可能与化疗后鼻咽癌复发病灶存在纤维化、局部血运差、药物无法有效到达病灶有关；但是化疗联合手术或放疗可在一定程度上提高疗效，提示化疗对亚临床病灶及远处转移灶有效，高效低毒的化疗药的联合使用是未来化疗发展的新方向。

3.4 生物治疗

3.4.1 靶向治疗:鼻咽癌与其他头颈癌类似，表皮生长因子受体在鼻咽癌中呈高表达[58]。一项临床研究结果显示，西妥昔单抗联合化疗治疗复发/转移鼻咽癌的总有效率为58.3%[59]。然而，与放化疗相比，放疗联合尼妥珠单抗似乎不能提高复发鼻咽癌的治疗效果[60]。血管内皮生长因子通过与其受体的相互作用，能够激活与新血管生成相关的下游通路[61]。鼻咽癌患者血管内皮生长因子与表皮生长因子受体的表达水平呈正相关，并与患者的预后有关[62]。研究发现，紫杉醇、卡铂联合贝伐单抗治疗并不能延长复发/转移鼻咽癌患者的无进展生存率和总生存率，但可改善肿瘤消退率[63]。上述结果提示贝伐单抗联合化疗可能是肿瘤负荷较重的复发鼻咽癌患者的可选治疗方案。但是，临床上应用贝伐单抗可出现瘤体出血和胃肠道等副作用，而鼻咽瘤体出血会给已经接受过放疗的患者带来致命的打击，基于此，目前临床上不推荐复发鼻咽癌患者率先应用这一类药物。

3.4.2 免疫治疗：肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者的免疫功能，以达到杀伤肿瘤细胞的目的。近年来开发了几种免疫治疗策略，其共同特点是使细胞毒性T淋巴细胞具有攻击肿瘤的能力。目前常见的鼻咽癌免疫治疗主要有肿瘤疫苗、细胞免疫与免疫检查点抑制剂，临床上最常用的免疫检查点抑制剂主要有程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡分子1配体(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制剂。大多数鼻咽癌与EB病毒感染密切相关，EB病毒编码的蛋白(如潜伏膜蛋白1和潜伏膜蛋白2)在鼻咽癌细胞中的表达可以引起鼻咽癌患者的特异性免疫反应，并且诱导鼻咽癌细胞中PD-L1的表达，鼻咽肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用，抑制T细胞活化，从而保护肿瘤细胞不被T细胞清除，而抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体可阻断PD-1的作用，进一步促进T细胞活化[64]。有研究显示，大多数鼻咽癌组织中都有PD-L1的表达，基于鼻咽癌的病理学特点，肿瘤细胞周围存在大量的淋巴细胞[65]。上述两个重要的免疫学特点提示鼻咽癌可能对PD-1抑制剂敏感。

一项多中心临床研究探讨纳武单抗(nivolumab)在一线含铂化疗后进展的复发或转移鼻咽癌患者中的疗效，结果显示，44名患者中完全和部分反应者占比20.5%，1年总生存率和1年无进展生存率分别为59%和19.3%，进一步分析显示，PD-L1阳性肿瘤患者的应答比例高于PD-L1阴性肿瘤患者[66]。最近，一项卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨(GP方案)治疗局部复发或远处转移鼻咽癌的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究(简称“CAPTAIN-1st”研究)的结果显示，卡瑞利珠单抗联合GP方案化疗组的中位无进展生存期达到10.8 个月，较安慰剂联合GP组延长3.9 个月；此外，卡瑞利珠单抗联合GP方案化疗组患者的中位缓解持续时间达9.9个月，长于安慰剂联合GP组的4.2个月[67]。上述两项临床试验结果均提示免疫疗法对复发鼻咽癌具有有效性，然而由于随访时间短，其长期疗效仍需进一步证实；此外，免疫治疗的副作用也需要引起重视，开发长效、低毒的免疫治疗方法仍是研究者努力的方向。

4 小结及展望

近来年复发鼻咽癌患者的局部控制率和生存率得到明显的提高，特别是鼻内镜技术的蓬勃发展为鼻颅底外科开创了新的视角，对于可切除的病灶，鼻内镜治疗避免了二程放疗引起的并发症，可改善患者的预后，提高患者的生活质量；对于不可切除或者不耐受手术的患者，放疗仍是主要的治疗手段，但需辅予化疗等综合治疗，如何优化各种组合模式，仍需进一步研究。以患者为中心、多学科诊疗模式、分子标志物指导下的精准个体化治疗可能是未来治疗复发鼻咽癌患者的研究方向。