多诱因导致的脱髓鞘脑病1例报告及文献复习

李莉，徐志鹏，张锦玉

1.延边大学附属医院全科医学科，吉林延吉 133000；2.无棣县人民医院神经内二科，山东无棣 251900

脱髓鞘脑病（demyelinating encephalopathy）是中枢神经系统髓鞘破坏，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，相应会出现一系列神经功能受损的症状。主要包括多发性硬化、急性出血性脑炎等，其病因尚不明确。对脱髓鞘脑病这类疾病的治疗，首先应去除诱发因素，如一氧化碳（carbonic oxide，CO）中毒、慢性酒精性中毒、感染、外伤等。脱髓鞘脑病早期症状、体征表现不具特征性，极易误诊，容易导致诊断和治疗的延误，现对1例以多诱因导致的脱髓鞘脑病临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献进行复习，以提高临床工作中对这种特殊情况的认识，报道如下。

1 临床资料

患者，男性，63岁，以“行为异常1个月”为主诉入院。该患者1个月前醉酒后从5楼楼梯跌倒至4楼，当时面部有多处挫裂伤，家属发现后即送到当地医院，行头部CT及相关化验后未见明显异常，考虑酒精过量引起，未行特殊治疗；次日始家属发现患者出现行为异常，并有幻视，双手震颤明显，自行口服药物治疗（具体药名不详）20 d余，但症状逐渐加重，故又就诊于延吉市脑科医院，行相关检查后诊断为“酒精所致震颤谵妄”，并住院治疗7 d，但症状无明显改善。为求进一步诊治收入本院，病程中有发热，进食差、睡眠多，大小便失禁。既往史：体健，否认高血压、糖尿病及心脏病病史，否认肝炎、结核及其他传染病史，否认外伤、手术及输血史，否认食物、药物过敏史。吸烟史40余年，抽卷烟，平均5～6支/d，饮酒史30余年，每日饮酒，平均每天半斤。入院查体见：体温、脉搏、呼吸、血压均正常，一般状态可，神志清，混合性失语，计算力、记忆力、理解力、定向力及判断力查不清，双侧瞳孔等大同圆、对光反射灵敏，十二对颅神经查不清，四肢肌张力增高，呈折刀样，双上肢肌张力Ⅰ级、双下肢肌力Ⅳ级，感觉系统及共济运动查不清，双侧腱反射对称，病理反射未引出，项强（2指），大小便失禁。辅助检查示：脑脊液化验示：测得脑脊液压力为110 mmH2O，外观无色透明，白细胞1个/µl，蛋白定量592 mg/L。脑脊液脱落细胞学检查：见到少量蛋白样物，未见肿瘤细胞。颅脑CT示广泛性脱髓鞘改变。颅脑MRI示：两侧基底节区、放射冠区、半卵圆中心见多发斑点及小斑片状异常信号灶，T2WI呈高信号，T1WI呈低信号，直径小于1.5 cm。两侧侧脑室周围白质见斑片状T2高信号，双侧放射冠区及半卵圆中心见多发斑片状DWI高信号。脑室扩大，脑沟增宽。中线结构居中。幕上幕下未见占位征象，弥漫性脱髓鞘改变。双侧颈动脉彩超显示：双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。肝胆胰脾彩超显示：肝实质回声增强，胆囊壁偏厚，余未见异常。泌尿系超声示：前列腺增生。心脏彩超显示：射血分数（ejection fraction，EF）60%，心内结构未见异常。血化验示：红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）62.2 mm/h，肌酸激酶（creatine kinase，CK）488 IU/L，C反应性蛋白（C-reactive protein，CRP）14.3 mg/L，余未见明显异常。结合患者临床表现及实验室各项检查结果，确诊为脱髓鞘脑病。详细追问患者病史，患者居住环境为火炕房，且有饮酒史30余年，CO中毒迟发性脑病的MRI特征性表现：苍白球对称性卵圆形长T1、长T2信号。同时伴随皮层下白质呈云雾状、对称性弥漫性长T1、长T2信号，与一般的脱髓鞘病变不同，侧脑室周围、半卵圆中心白质也存在明显异常信号。T2可十分灵敏地发现病灶，FLAIR序列均呈现为显著高信号[1]。本病例MRI特点不完全符合CO中毒迟发性脑病的MRI特征性表现，因此暂可排除由单一CO中毒引起的迟发性脑病诊断。临床研究表明，磁共振中DWI对CO中毒患者出现的脑缺氧性变化敏感性较高，其检出病灶数量也较多、比率较高，使用DWI对CO中毒患者进行诊断及预后评估的临床价值十分重要；DWI还可以测量ADC值，ADC值可以量化脑组织的缺血程度，同时也可以敏感地量化CO中毒患者脑组织损伤程度，CO中毒患者DWI呈高信号；DWI信号越高，患者脑白质脱髓鞘情况更严重，并发迟发性脑病的风险就越大[2]，在临床工作中可以结合临床表现及患者病情变化，酌情复查颅脑磁共振，以明确患者病情变化，排除可疑病变。髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）是与颅脑损伤具有密切联系的指标，可反映神经细胞的凋亡程度，常在CO中毒患者的血清中呈异常表达；基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）是一种蛋白溶解酶，可引起神经元细胞的凋亡，与神经系统损伤程度具有密切联系，二者均可能与CO中毒后迟发性脑病的发生存在一定的联系。胆碱化合物/肌酸（choline/creatine，Cho/Cr）作为磁共振检查的一项指标，已被研究证实在CO中毒后迟发性脑病患者中存在明显升高，可用于预测CO中毒后迟发性脑病的发生。最新研究表明，血清MBP、MMP9水平及Cho/Cr与接触CO时间的联合应用对于CO中毒后迟发性脑病的预测价值更高，可作为临床上预测CO中毒后迟发性脑病的新指标[3]，因此可完善相关指标检查进一步明确脱髓鞘脑病诊断。慢性酒精中毒性脑病MRI表现无特异性，呈多样化，多表现为脑萎缩、脑梗死、脑白质脱髓鞘、韦尼克脑病、胼胝体变性、小脑变性及桥脑中央髓桥溶解症[4]，MRI具体表现如下：①脑萎缩：脑皮质萎缩多为早期影像学表现。②脑白质脱髓鞘：表现为皮质下白质、双侧侧脑室旁白质区，弥漫性对称或不对称斑片状，或大片状长T1、长T2信号影，边界较清晰，可同时存在其他影像学表现。③胼胝体变性：MRI表现为胼胝体对称性、弥漫性肿胀，以膝部及压部呈长T1、长T2信号最为多见。④韦尼克脑病：是严重的代谢脑病，是由硫胺缺乏所致，MRI表现为第三、四脑室旁、中脑导水管周围、乳头体、丘脑、四叠体等对称性长T1、长T2信号影。⑤小脑变性：慢性酒精中毒特征性改变表现为以蚓部小脑萎缩为主，邻近环池、小脑上池及枕大池扩大，而且常合并大脑萎缩。⑥桥脑中央髓桥溶解症：脑桥及基底节同时受累为其特征性征象。CT或MRI表现为桥脑中央对称性病灶，一般不累及皮质脊髓束和周围桥脑组织。⑦脑梗死：酒精作用于纤溶酶原激活物使其失活为其病理改变，进而血液中纤维蛋白原浓度相应升高，易导致脑梗死[5]。因此，本病例可考虑为由多因素作用引起的脱髓鞘病变。在治疗方面给予氧气吸入、大剂量激素、营养神经、补充大量B族维生素及对症支持治疗。经治疗后，患者精神状态较前明显好转，对周围事物有反应，可自行进食，四肢肌张力增高，双上肢肌张力Ⅱ级、双下肢肌力Ⅳ级。

诊断标准[6]：（1）临床表现：患者首次突发发热、呕吐等常见非特异性症状，伴随神经系统病变，如行为异常、意识障碍等，试用糖皮质激素时临床症状有缓解。患者既往无脱髓鞘脑病病史，排除其他病因导致的神经损伤或颅脑损伤后，若3个月内临床症状加重，也诊断为该病。（2）影像学表现：①CT：大脑白质单个或多处病灶，且不是陈旧性大脑白质损伤病灶；②MRI：大脑幕上或者幕下范围内白质和(或)灰质存有大且部位多的病灶，基底节和丘脑部位病灶多见，部分患者则为一个大病灶。脊髓内存在强度不同的异常信号。

2 讨论

脱髓鞘脑病属于一种自身免疫性疾病，但其遗传和病因均不十分明确，临床表现复杂多变，主要表现为发病前存在诱因，存在脑实质损害，且伴有精神异常、意识障碍等。临床研究发现，免疫机制较大程度参与急性脱髓鞘脑病的发生，有时，最初的临床表现可能会重叠，如果没有替代标记物，就很难做出准确的诊断。近年来，自身抗体已成为诊断越来越多疾病的重要生物标志物[7]。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG）是一种次要的髓鞘蛋白，表达于中枢神经系统髓鞘表面，在炎症性脱髓鞘患者的血清中发现抗MOG的免疫球蛋白G（Immunoglobulin G1，IgG1）亚类抗体[8]。部分抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体患者颅内压、脑脊液蛋白和白细胞升高，提示活动期鞘内炎症明显[9]。多数研究表明，血清MOG抗体阳性率更高，脑脊液抗体滴度常低于血清滴度，所以血清MOG抗体阳性在诊断MOG抗体相关脱髓鞘病方面更有意义[10]。本病例患者脑脊液检查示蛋白计数增加，提示蛋白细胞分离现象，因此可进一步完善MOG抗体检查以鉴别诊断。髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)是中枢神经系统髓鞘的重要组成部分，在髓鞘的形成和维持中起着至关重要的作用。神经纤维被MBP包绕可减少周围组织对神经冲动传导时的干扰，提高传导速度，有维持髓鞘功能及结构稳定的作用。当神经系统遭到破坏、损伤时，神经元出现缺氧、缺血表现，随后髓鞘崩解，大量MBP经过受损的血脑屏障进入血液，血清MBP的水平越高代表脑组织受损程度越重[11]。研究表明，少突胶质前体细胞和少突胶质细胞在神经保护和髓鞘再生中起重要作用。星形胶质细胞不但可以直接引起炎症反应，也可以调节小胶质细胞的增殖、迁移、激活，从而进一步扩大炎症反应[12]。能引起炎症反应的T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞位于脑膜中，在大多数情况下，皮质内的主动脱髓鞘可以激活远离适应性免疫反应细胞处的小胶质细胞。对这种组织损伤模式的最好解释是脑膜炎症浸润中产生可溶性因子，这些因子扩散到皮层，通过激活小胶质细胞直接或间接诱导脱髓鞘[13]。另一项临床研究表明，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体广泛存在于多种脱髓鞘疾病中。抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体患者可以在视神经、脊髓核白质病变前出现类似先兆症状的颅内感染。因此，即使在无脱髓鞘损伤的情况下，临床医生也应谨慎、全面地检测自身免疫性脑炎抗体和脱髓鞘疾病抗体[14]。临床中要全面结合病史、脑脊液分析、免疫学及影像学辅助检查明确诊断。

目前临床对脱髓鞘脑病无疗效特别明显的药物。超生理剂量使用糖皮质激素可以作为强力的免疫抑制剂，其在抗炎、抗病毒方面有很好的作用[15]。在本例患者中，使用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg/d，静脉滴注3 d后患者反应可，病情较前明显好转，为预防大剂量应用糖皮质激素后的不良反应，加用泮托拉唑静脉滴注保护胃黏膜治疗，过程中无不良反应发生，根据病情，激素逐渐减量。目前临床治疗以糖皮质激素为主，但疗程长且疗效不佳[16]，研究表明，使用类固醇皮质激素，预后较好，部分危重患者可加用大剂量丙种球蛋白治疗，危重患者的病情均可得到缓解[17]。对慢性复发性且使用类固醇皮质激素治疗效果较差者可采用免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等药物[18]。血液净化疗法在临床治疗脱髓鞘脑病方面总结如下：①血浆置换：应用于尿毒症、血液病、消化疾病及神经系统疾病(吉兰巴雷综合征、重症肌无力等)。②免疫吸附法：目前应用于狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎、血友病等，也可用治疗脓毒血症及重症肌无力[19]。如果脉冲类固醇治疗不完全，血浆置换可促进与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系障碍、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎和MOG抗体相关性脱髓鞘相关的急性中枢神经系统脱髓鞘事件的恢复[20]。对本病例可以采用血浆置换或免疫吸附法，且大量临床研究表明，这两种治疗脱髓鞘脑病均优于常规治疗。研究表明，少突胶质细胞在中枢神经系统的保护及髓鞘再生中起到重要作用，亦可维持中枢神经系统的正常功能。少突胶质前体细胞具备成熟少突胶质细胞所不具备的一些优点，其具有高度的迁移性、活跃的增殖能力、机械耐受力和强大的髓鞘形成能力，故可以借助药物治疗直接在患者体内活化少突胶质前体细胞，促进其分化和髓鞘生成[21]。医学进步发展使我们可以多学科、多方位考察一个疾病的诊疗过程，在临床诊治过程中，中医药显现出其独特的一面，其在脱髓鞘脑病缓解期治疗中亦具有独特的优势，主要体现在能够有效缓解症状而提高生活质量。在缓解期以“补益精气、固护正气为主，兼托邪外出以防复发”，初步构建该病的中医防治体系[22]。

综上所述，尽管脱髓鞘脑病属于自身免疫性疾病，其发病机制及治疗方案尚不明确，对急性脱髓鞘脑病患者伴随一系列神经系统损害症状就诊时，临床医生仍需全面找出诱因使患者第一时间脱离诱因，并及时完善相关免疫组织化学、脑脊液病理学、影像学等检查。目前有大量临床试验证实几种治疗方案的有效性，如使用皮质类固醇激素、血浆置换等有大量临床研究支持的治疗方案。对缓解期可考虑结合中医药来缓解或减少患者全身不适症状。长期跟踪随访对于此类患者至关重要，必要时反复多次免疫学检查，进一步调整治疗方案，以便患者在日常生活中最大程度获益。本病若有诱因、进行性病变、精神异常、意识障碍、痉挛性瘫痪、智力明显衰退等典型临床症状时，不难明确诊断。但在发病初期，若患者仅有精神异常或体征不典型，应注意与精神疾病相鉴别，影像学MRI仍可作为有效且确切的诊断依据。