非小细胞肺癌患者术后辅助化疗的研究进展

赵恒贻，刘鹏飞，程峰，王超

山东省滕州市中心人民医院胸外科，山东滕州 277500

近年来肺癌的发病率呈现出上升趋势，因肺癌死亡的人数也在逐渐增加，如今已经排在癌症相关死亡原因首位。根据组织病理学可以将肺癌分为两个类型，分别为非小细胞肺癌及小细胞肺癌。其中非小细胞肺癌占比较大，主要包括腺癌、临床细胞癌等，通过肺癌TNM分期系统可以将患者分为不同时期，为患者制订相应的治疗方案，评估患者临床治疗效果以及生存情况。对于非小细胞肺癌患者来说，手术治疗是比较有效的手段，但大多数患者由于病程时间比较长，或者伴随着严重并发症，因此不能接受手术治疗，即便接受手术治疗，术后五年生存率也比较低，手术效果难以令人满意。术后辅助化疗的应用有助于消除术后残存癌细胞，降低术后复发风险，提升患者术后五年生存率。

1 非小细胞肺癌术后辅助化疗地位确定

非小细胞肺癌患者经手术治疗后虽然有一定治疗效果，但是术后仍然可能会出现远处转移以及局部复发等情况，因此需要通过术后辅助化疗这一方式改变现状[1]。在1995年，国外有相关研究表明：通过对过去30年间的52项对照研究进行回顾性分析，相比于单纯接受手术治疗患者来说，术后应用铂类药物为基础辅助化疗患者的临床效果更为显著，可提升患者术后五年生存率，尽管互相之间的比较差异无意义（P＞0.05），但是初步显示非小细胞肺癌患者经铂类药物辅助化疗能延长患者的生存时间。在后续几年间，许多针对非小细胞肺癌术后化疗设计的研究逐渐出现，大多数研究均表明术后辅助化疗不但能延长生存时间，还能提升生存质量，应用价值显著[2]。随着非小细胞肺癌术后辅助化疗地位逐渐确定，目前临床已经明确非小细胞肺癌术后辅助化疗对患者的作用与效果，随之而来的问题是化疗药物毒性作用，目前市面上的化疗药物毒性比较大，且没有新化疗药物问世，患者对药物的耐受程度不足，因此在传统肺癌诊疗指南当中均建议患者接受单纯手术治疗，除了临床研究之外，不推荐患者接受术后辅助化疗[3]。

随着新的化疗药物逐渐出现，临床的研究方向逐渐转为新的化疗方案对非小细胞肺癌患者术后生存情况的影响。在2004年法国有一项术后辅助化疗前瞻性研究报告，报告内容为：研究组患者接受顺铂联合长春新碱进行化疗，观察组则仅仅实施手术治疗，对患者进行长期随访，结果发现辅助化疗患者的术后5年生存期有明显上升，进一步随访之后显示，术后辅助化疗能延长患者的生存期，但差异无统计学意义（P＞0.05），同时也在随访过程中观察到术后辅助化疗能延长患者无病生存期[4]。2005年法国也有研究表明：经完全切除术后非小细胞肺癌患者，化疗组患者接受术后辅助化疗，另一组则单纯接受手术治疗，结果显示化疗组患者的五年生存率有明显提升，患者的生存期也有所延长。这两项前瞻性研究规模都相对较大，结果可信度、可靠度均比较高，基本确定了辅助化疗对非小细胞肺癌患者术后治疗中的地位[5]。

2 影响非小细胞肺癌术后辅助化疗患者选择的因素

2.1 体力状况或卡氏功能状态评分

临床上常常会应用到体力状况或卡式功能状态评分评估患者术后身体情况，从而判断患者术后对辅助化疗的耐受性，目前在临床研究当中，出于对患者安全性的考虑，一般纳入体力状况评分（卡氏功能状态评分）为0～1分（80～100分）的患者，这部分患者经术后辅助化疗能从中获益，而刚好评分为2分（50～70分）的患者接受术后单药化疗或联合化疗都存在一定风险，2分以上（50分以下）患者并不建议使用细胞毒性药物，需要以支持治疗为主，因此体力状况评分或卡氏功能状态评分是评估患者能否耐受辅助化疗的重要指标[6]。临床在非小细胞肺癌患者术后辅助化疗前可以通过体力状况评分或卡式功能状态评分评估患者的耐受情况，当患者的卡式功能状态评分在70分以上、体力状况评分为2分以内方能考虑开展辅助化疗。

2.2 合并症

肺癌患者大多数都会合并一些基础疾病，如心脑血管疾病等，应用Charlson评分能评估患者的和病症严重程度，评分越高则表明合并症越多，且症状越严重，患者的生存情况越差[7]。对于非小细胞肺癌患者来说，合并症比较多通常需要长时间恢复，大部分有合并症患者都会延迟术后开始治疗时间，或减少化疗药物使用剂量，甚至不接受化疗。根据临床相关研究报告表明：合并有其他严重疾病或Charlson评分在3分以上患者生存情况比较差，但并没有证据表明患者合并症越多，越要延长患者术后辅助化疗开始时间，也没有发现术后辅助化疗开始时间与患者术后生存期之间有必然联系[8]。因此对于非小细胞肺癌患者来说，合并症不严重或Charlson评分在3分以下患者，满足适应证之后需要及时接受术后辅助化疗。

2.3 年龄

相比于中青年群体来说，老年人是肺癌高发群体，在过去十年内，老年人肺癌发病率呈现出上升趋势，病死率也有明显上升，且大多数老年肺癌患者都属于特殊人群，患者机体功能逐渐减退，体能状况也逐渐下降，许多患者术后合并有其他疾病，同时手术会影响到患者身心健康，进一步增加术后辅助化疗危险性。临床上有许多老年患者都担心接受不了化疗不良反应或者担心化疗效果而放弃术后辅助化疗，只有少部分患者认为可以从术后辅助化疗中获益[9]。有研究表明：对65周岁以上非小细胞肺癌患者进行随访，观察患者术后生存情况，其中部分患者接受术后辅助化疗方案，结果显示在80岁以内患者术后辅助化疗能够获益，80岁以上患者则没有明显的生存获益。由此可见，老年人虽然能在术后辅助化疗中获益，但是与患者的年龄、体能等因素有关。但由于老年患者入组研究比例比较小，且没有专业前瞻性研究，因此仍然需要进一步深入研究。老年非小细胞肺癌患者也不能放弃辅助化疗，尤其是80岁以下老年群体，在适应证允许情况下应该要积极采取术后辅助化疗[10]。

2.4 血清癌胚抗原水平

血清癌胚抗原水平能够揭示微转移灶以及残存肿瘤细胞，对于无法经病理检查以及影像学检查的微转移灶与残存肿瘤细胞均有较大作用，给非小细胞肺癌术后患者是否需要接受辅助化疗提供参考。血清癌胚抗原水平会受到吸烟状态与肾脏代谢功能影响，术后患者的血清癌胚抗原水平相比于术前更能精准判断患者预后，原因在于前者很少受到吸烟状态影响[11]。有研究表明：通过术后血清癌胚抗原水平能判断患者预后情况，血清癌胚抗原水平持续上升表明患者的预后比较差，需要考虑接受辅助化疗。另外也有研究表明：血清癌胚抗原水平高低与肿瘤侵袭性、预后等均有一定关联，术后血清水平持续上升患者需要接受辅助化疗，有研究将这一临界值定为7.0 ng/mL，血清水平越高，化疗效果越明显，血清水平下降程度也能应用于化疗药物疗效判定中[12]。

3 术后辅助靶向治疗应用前景

尽管临床有研究表明术后辅助化疗能提升非小细胞肺癌患者术后五年生存率，但是临床效果难以令人满意，且化疗药物带来的不良反应不能忽视，导致患者化疗处于一个平台期。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制对于表皮生长因子基因存在突变的晚期非小细胞肺癌患者治疗效果相比于常规化疗更好，是目前有突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗方案[13]。在这一背景下，能够考虑将靶向治疗应用于非小细胞肺癌术后辅助化疗患者中，从而促使患者获得更好的生存效益，尽管目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制在非小细胞肺癌患者术后辅助治疗当中的应用效果尚不明确，但是国内外有许多研究在研究这一问题，包括一系列回顾性研究及前瞻性研究[14]。

BR19试验是针对Ib～IIIa期非小细胞肺癌根治术后患者的一个大型临床试验，在研究当中一共入选有503例患者，患者术后随机分为两组，一组为吉非替尼组，另一组是安慰剂组，分别有251例与252例患者，经2年时间治疗，直到随访结束，吉非替尼组患者的OS与DFS并没有阳性结果，安慰剂组也并没有阳性结果，原因可能在于入组患者比较少，研究时间比较短等[15]。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制辅助治疗的研究结果在2014年公开发表，研究结果显示：厄洛替尼持续2年治疗相比于安慰剂患者来说并没有延长非小细胞肺癌患者术后DFS。在亚组分析当中，表皮生长因子突变患者厄洛替尼能延长DFS，说明将厄洛替尼应用于表皮生长因子突变的非小细胞肺癌术后辅助化疗中是可行的，应用效果良好[16]。

在非小细胞肺癌患者的辅助靶向治疗过程追踪，不断有新的临床研究结果公布，其中比较受到关注的是Ⅲ期随机对照临床研究，这项研究主要是在表皮生长因子突变的非小细胞肺癌术后患者中比较常规含铂化疗药物与吉非替尼的临床效果，结果显示吉非替尼能提升患者的DFS，降低药物的不良反应，改善患者生存质量[17]。这一研究获益群体主要是N2阳性患者，早期患者并没有明显受益。尽管研究结果证明术后靶向治疗不但会对患者生存时间产生积极作用，还能降低不良反应发生风险，但是对于Ib期非小细胞肺癌患者来说并没有明显的生存受益，且临床缺乏大型试验研究结果支持，术后辅助靶向治疗仍然面领着争议以及挑战[18]。

综上所述，术后辅助化疗能适当提升非小细胞肺癌患者五年生存率，患者可获得不同程度生存获益，但是在这一过程中不能忽视化疗给患者带来的不良反应。同时化疗药物本身对患者身体影响比较大，在患者选择术后辅助治疗时应该要合理评估患者的实际情况，明确患者对术后辅助化疗的耐受程度，选择相应的化疗药物进行辅助治疗，延长患者生存期。在后续的研究当中，辅助靶向治疗是一项新的研究方向，给患者术后辅助治疗带来新希望，且免疫治疗也逐渐受到临床重视，在后续研究中会出现越来越多临床数据，从而为患者术后辅助化疗提供更多循证医学证据，延长非小细胞肺癌术后生存时间。