硬皮病样表现伴关节挛缩的慢性移植物抗宿主病一例

李艳艳 张 帆 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD) 是异基因造血干细胞移植后的一种较为常见的免疫性疾病，可累及多个器官和系统，皮肤是最早期和最常见的累及部位[1]。GVHD的临床表现与一些皮肤病相似，如硬皮病、扁平苔藓、麻疹、猩红热等。我院皮肤科收治1例硬皮病样表现伴手足关节挛缩的慢性移植物抗宿主病，现报道如下。

临床资料患儿，男，5岁。因“双手足质硬、红斑、挛缩变形2年”就诊于我院皮肤科门诊。患儿顺产，自幼反复患肺脓肿伴发热，4年前行基因检测诊断为JAK3基因相关重型联合免疫缺陷症，2017年8月行异基因造血干细胞移植，后基因检测示JAK3基因已修复。2019年2月先于足部出现脱皮，后双手足背、腕部、肘、膝及髋关节处皮肤出现红斑、脱皮、硬化，伴手足关节挛缩及甲改变。2020年4月组织病理检查示：移植物抗宿主反应并病毒感染。体格检查:系统查体未见明显异常。皮肤科检查：双手足质硬、红斑，挛缩伴部分指、趾甲增厚变形，腕、肘、膝及髋关节部位见片状褐色质硬斑，左手中指远端指节见2处黄豆大的灰白色疣状增生物，表面粗糙，质硬(图1a)，未见黏膜受累。外院组织病理示：鳞状上皮不典型增生，局部可见空泡化改变，真皮乳头水肿伴血管扩张，间质均质化改变。特殊染色：PAS染色(-)，EVG染色(-)，苯胺蓝染色(-)，弹力纤维(-)(病理图未展示)。

左手(1a)、右手(1b,1c)、右足(1d)、左足(1e)、腰腹部、髋部及下肢(1f)皮肤呈硬皮病样表现，双手指关节、腕关节、双踝关节挛缩,变形；部分指、趾甲增厚变形；左手中指远端指节见2处黄豆大的灰白色疣状增生物

诊断：结合临床表现和组织病理诊断为慢性移植物抗宿主病，病毒感染。治疗：给予甲泼尼龙2 mg/d、甲氨蝶呤5 mg/d，外用咪喹莫特乳膏，每周3次；予二氧化碳点阵激光(10600 nm)治疗关节及足背处的硬化斑，每月1次。治疗2个月后，患者腰腹部、髋部及下肢的苔藓样斑块轻度消退，关节、足背处的皮肤硬化及关节挛缩情况改善不明显，患者已失访。

讨论异基因造血干细胞移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传病、先天性代谢疾病、免疫系统疾病和部分恶性肿瘤的有效手段，包括骨髓移植、外周血及脐带血移植等。移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植的主要并发症，由移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相容性抗原受者组织之间的反应引起，根据起病时间分为急性(aGVHD)和慢性(cGVHD)两种类型。据统计，异基因造血干细胞移植后受者GVHD的发病率高达40%～60%[2]，GVHD在儿童中的发病率相对较低，但使用非相关供者干细胞的情况愈加常见，其发病率呈上升趋势[3]。我们观察到在不同研究中，由于纳入患者的特点和类型不同，儿童GVHD的总体发病率有较大差异。

aGVHD常表现为红色到紫红色的麻疹样皮疹，多发生于移植后1周至 3个月，易被误认为药疹或病毒疹，通常出现在手掌、脚掌、面部和躯干，其他皮损有皮肤剥脱、红皮病等，可有大疱和脱屑，类似于中毒性表皮坏死松解症[4]，黏膜和结膜可受累。cGVHD多发生在移植后4个月至1年，主要影响皮肤、胃肠道和肝脏等[5]。cGVHD的皮肤表现以扁平苔藓样和硬皮病样多见,扁平苔藓样cGVHD以紫红色苔藓样丘疹或斑块为特征，多出现在病程早期,初发皮损常见于口腔黏膜、外生殖器黏膜，多角形皮损可泛发融合，或分布在毛囊周围，炎症消退后留有色素沉着。硬皮病样cGVHD出现在病程后期，呈硬斑样、硬皮病样表现，表皮萎缩，硬化以真皮中上部为主，常伴皮肤异色病样皮疹，晚期改变包括不可逆的脱发、关节挛缩及疼痛、肌痛、活动受限[6]。cGVHD其他皮肤效应可有甲改变、黏膜效应和白癜风样脱色。甲的改变包括甲营养不良、甲分裂和溶解等[7]。此外，在儿童人群中报道的较为罕见的cGVHD有银屑病样[8]、特应性皮炎样[9]、多形红斑样[10]、干燥性鱼鳞病样[11]和病毒疣样[12]等形态学表现。由于免疫抑制剂的长期应用，cGVHD患者合并单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、机会性致病菌感染的风险明显增加[13]。Williams等[14]报道了1例cGVHD患者的手足出现了大量疣状丘疹，经病理检查证实同时存在鳞状细胞癌和寻常疣。

本例患者有异基因造血干细胞移植病史，术后16个月足部出现脱皮，后双手、腕部、肘、膝及髋关节处皮肤出现红斑、脱皮、硬化，呈硬斑样，伴手足关节挛缩及甲改变。左手中指远端指节见2处黄豆大灰白色疣状增生物，质硬。皮肤组织病理呈现较为典型的硬皮病样改变，符合皮肤硬皮病样cGVHD，结合患者的病史、病程和临床表现，诊断为硬皮病样慢性移植物抗宿主病，同时考虑合并病毒感染，增加了治疗难度。

全身使用糖皮质激素及免疫抑制剂仍是治疗GVHD的一线治疗方案。急性GVHD多给予甲泼尼龙联合局部支持治疗；慢性GVHD多联合使用泼尼松和甲氨蝶呤、环孢素等免疫抑制剂，提高反应率，同时能减少糖皮质激素的使用剂量，减少其毒性。对于难治性GVHD患者，往往需要加用他克莫司、沙利度胺、吗替麦考酚酯、西罗莫司等免疫抑制剂。光化学疗法(PUVA)、中波紫外线(UVB)是治疗硬皮病样cGVHD的合适选择。低强度激光、二氧化碳激光渐用于cGVHD溃疡的治疗以减轻疼痛症状[15,16]，高强度激光对cGVHD硬皮病样皮损和挛缩[17]有一定改善效果。本例患者常规服用甲泼尼龙，甲氨蝶呤治疗，同时联合二氧化碳点阵激光治疗关节及足背处的硬化斑，治疗2个月后，苔藓样斑块轻度消退，短时间内皮肤硬化及关节挛缩情况改善不明显。

近些年，一些颇具潜力的治疗方法引起关注，特别是调节性T细胞(Tregs)、耐受性树突状细胞(TDCs)和骨髓间充质干细胞(MSC)在治疗GVHD方面的独特优势。MSC是一种多功能的非造血干细胞，具有调节T细胞的免疫作用。临床研究发现，造血干细胞移植中使用MSC可促进移植物的植入，并能够减轻GVHD反应[18]。Peng等[19]报道使用MSC治疗23例难治性cGVHD，效果显著，总治疗反应率达86%。靶向CD分子、抗TNF-α单克隆抗体、IL-2Ra和信号转导分子也已被证实对GVHD有效。Zaja等[20]对11例接受利妥昔单抗治疗的难治性cGVHD患者进行随访，中位随访时间11个月，总反应率65%，2年内存活率为76%，证实利妥昔单抗对cGVHD治疗有效，且反应率较高。总之，根据移植物抗宿主病的病理生理机制、分期和亚型的特征，考虑个体化治疗，这些新的治疗靶点和治疗策略有望改善GVHD的治疗效果。

GVHD的预后与病情严重程度有关，皮肤受累范围及程度、内脏器官受累情况将直接影响预后。儿童GVHD的及时诊断和治疗至关重要，以预防该病对皮肤和其他内脏器官产生破坏性和进行性的终生后果。此外，由于糖皮质激素和免疫抑制治疗仍然是治疗慢性移植物抗宿主病的基石，对儿童患者的管理须认真考虑药物的长期风险和益处。