脉冲染料激光联合卡泊三醇倍他米松乳膏治疗甲银屑病一例并文献复习

汪 倩 李 咏 王怡怡 刘宏杰 李 薇

四川大学华西医院皮肤科，四川成都，610041

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，典型皮损为边界清楚的肥厚性鳞屑性红斑。甲银屑病是银屑病引起的甲改变，可单独发病，亦可合并皮肤、关节损害，患病率估计为80%～90%[1]。甲生长缓慢，局部治疗的药物渗透有限，因此治疗时间长、疗效差、易反复，通常致患者依从性差，满意度低。甲银屑病严重程度评分根据2019年美国专家共识，以指甲为例，每根指甲被分成四个象限，每个象限发现甲母质改变按如下方式进行评分：0分为没有，在一个象限为1分，在两个象限为2分，在三个象限为3分，在四个象限为4分。甲床评分方法相同。每个指甲最高8分，总分80分。甲银屑病严重程度分级(Nail Psoriasis Severity Index，NAPSI)可分为四级：极轻(总分的10%)；轻度(总分的10%～25%)；中度(总分的26%～50%)；重度(总分的50%以上)[2]。趾甲也是同样的算法。我们成功对1例无皮肤受累的中度甲银屑病采用了物理加外用药物的联合局部治疗，即PDL联合卡泊三醇倍他米松乳膏，现将治疗情况进行报道并对PDL治疗甲银屑病的文献进行复习。

1 临床资料

患者，女，29岁。因“手足甲增厚、分离、甲板碎屑2+年”来我科就诊。2+年前患者无明显诱因双手、双足甲出现甲板分离增厚、甲板碎屑，甲周皮肤红斑瘙痒，无指、趾关节红肿、疼痛、变形，未见全身皮疹。于外院就诊诊断为“手足湿疹”，予以口服和外用药物治疗(具体药物不详)。治疗6个月后，甲周皮肤红斑、瘙痒消失，指、趾甲甲板分离、增厚和碎屑化进一步加重，再次于外院行甲真菌检查(-)，诊断“甲扁平苔癣”，予外用药物治疗(具体药物不详)。治疗2个月后指、趾甲甲板分离增厚无明显好转，甲板碎屑化加重，遂来我科。皮肤科体检：指、趾甲增厚、分离、裂片状出血、甲板碎屑化，指甲甲小皮缺失，甲周红肿、鳞屑，指、趾关节无疼痛、变形，无皮疹，无其他自觉症状。门诊行甲组织病理示：甲床表皮增生明显，角化不全及角层下中性粒细胞微脓肿，甲床上皮表皮突下移，真皮浅层中等量淋巴细胞浸润(图1)。诊断为“甲银屑病”。给予甲氨蝶呤10 mg/周，叶酸片5 mg/周，复方甘草酸苷胶囊2粒，日3次，卤米松三氯生乳膏外用，每晚1次。治疗3个月后，指、趾甲无明显改善。调整甲氨蝶呤至12.5 mg/周，叶酸片5 mg/周，卡泊三醇乳膏、卤米松三氯生乳膏外用。2个月后复查，指甲甲板变薄，甲板碎屑化减轻、裂片状出血加重；趾甲改善不明显，趾甲周皮肤红肿减轻、鳞屑减少。维持原治疗1个月后来我院复查，指甲甲周出现脓疱，左示指活检部位有压痛，指甲板变薄、甲分离好转、碎屑消失，甲小皮恢复，裂片状出血增多，出现点状凹陷；趾甲周红斑减轻、鳞屑消失，趾甲碎屑化减轻，甲板增厚、分离无明显好转。外院复查肝功结果提示：ALT 100 U/L，GLU 9.07 mmol/L，UA 439 μmol/L，G 2.09 mmol/L，CHD 1.05 mmol/L，停用甲氨蝶呤，给予保肝治疗：多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，日3次。经患者签署知情同意书后，双手受累指甲均给予卡泊三醇倍他米松乳膏封包，日1次，每次1 h；选择左手受累指甲予595 ms脉冲染料激光(PDL)治疗，使用参数9 J/cm2，1.5 ms，7 mm；PDL每月1次，共6个月。每次治疗前拍摄数码照片和Antera 3D照片用于观察指甲的恢复情况。术前NAPSI评分左手为19分，右手21分(图2)。经过6次治疗后，左指甲napsi评分0分，甲银屑病痊愈。右拇指、食指、中指存在裂片状出血症状，NAPSI评分6分(图3)。双侧Antera 3D图片显示甲床毛细血管明显减少，但右拇指、食指、中指存在深红色线状出血点。在PDL治疗中无明显不良反应，仅为治疗时的轻、中度疼痛，术后治疗部位灼热感，予以冰敷缓解。趾甲患者自行用卡泊三醇倍他米松乳膏治疗，未纳入临床观察。

图1 左手示指组织病理：甲床表皮增生明显；甲床上皮表皮突下移，真皮浅层中等量淋巴细胞浸润；角化不全及角层下中性粒细胞微脓肿(HE，1a：×25；1b：×200)

图2 为治疗前照片和Antera 3D照片。2a～2c：表现为点状凹陷、甲板增厚，部分远端甲板碎裂，甲床裂片状出血；2d、2e：Antera 3D照片，表现为甲床血管丰度增加，红色加深，特别是左手示指活检瘢痕处呈紫红色；2a、2d：联合治疗侧；2b：为两侧拇指；2c、2e：为单一治疗侧

图3 为治疗6次后1个月照片和Antera 3D照片 3a、3d：联合治疗侧，可见指甲恢复正常，毛细血管减少；3b：两侧拇指；3c、3e：为单一治疗侧，可见甲板形态正常，拇指、食指、示指有裂片状出血

2 讨论

甲银屑病是银屑病累及甲的一种表现，可合并皮肤、关节损害，亦可单独发病，被认为与关节病型银屑病和皮肤损害的严重程度密切相关[3,4]。甲银屑病的临床表现主要取决于受累的结构，分为甲母质、甲床、甲皱襞的改变。甲母质改变主要包括点状凹陷、半月红斑、白甲、甲碎裂；甲床主要表现为甲分离、甲下角化过度、油滴征、裂片状出血；甲皱襞主要表现为甲周炎症性改变。虽然甲银屑病有多种不同的临床表现，但都不是特异性的。甲银屑病的诊断主要根据病史、临床表现和检查。甲银屑病伴皮肤受累诊断相对容易，无皮肤受累的临床上常误诊，因此需借助辅助检查诊断，如病理活检、皮肤镜、毛细血管镜、光学相干断层扫描等[5]，其中病理活检是诊断的重要依据。该患者先后被误诊为湿疹、甲扁平苔藓，最后通过病理活检确诊为甲银屑病。

甲银屑病的治疗基于甲受累数量、伴随的皮肤或关节疾病的情况、共病和对生活质量的影响程度。治疗包括系统治疗和局部治疗，前者有药物和生物治疗，后者有局部外用药物、病灶内注射糖皮质激素和物理治疗。系统用药包括阿维A、甲氨蝶呤、环孢素等，这些药物对甲银屑病的改善有限且疗程长，容易引起肝肾功能异常等不良反应[6,7]。该患者在口服甲氨蝶呤半年左右，指、趾甲症状好转，由重度甲银屑病变为中度甲银屑病，但出现肝功能异常。生物制剂虽被证实是治疗甲银屑病的有效方法[8]，但仅有轻、中度银屑病和甲受累的患者，考虑到将来疾病的用药选择与经济负担，一般不作为第一选择。局部注射疼痛感强烈，且可能造成甲萎缩或色素减退等不良反应。结合指甲受累情况与患者接受度，我们选择卡泊三醇倍他米松乳膏作为外用药。

物理治疗在甲银屑病的治疗中目前不作为一线治疗方案，但许多临床研究也相继报道了其临床疗效。其中报道最多、运用最广的是PDL，被认为是一种治疗甲银屑病有前景的方法[9]。PDL的原理是利用激光选择性光热作用，作用于血管中的血红蛋白，致使血管封闭萎缩，达到去除异常血管的目的。临床主要是用于治疗皮肤血管性疾病，例如血管瘤、鲜红斑痣、毛细血管扩张等。甲银屑病主要病理改变特征之一是真皮乳头大量增生迂曲的小血管，在表型中以红斑的特点呈现出来。因此甲银屑病在皮肤镜下可以看到甲下微血管过度增生，毛细血管扩张和迂曲导致甲周软组织血管出现点、球、袢状血管的改变[10]。运用PDL作用于真皮浅层中异常增生、扩张的毛细血管，使毛细血管内皮细胞凝固坏死，从而减少增生的血管，减少真皮乳头层T细胞的浸润，减轻炎症，这是选择PDL治疗甲银屑病的基础[11]。

通过检索PubMed数据库(截至 2000年1月至2022年4月)，回顾了有关PDL治疗甲银屑病的相关文献。搜索词如下：Nail psoriasis、 Psoriasis nail、Laser。通过标题和摘要的筛选，最终共纳入了12篇文章，共计227例患者。文章中治疗前后严重程度的评分方法均为NAPSI评分。现将文章进行归纳分析如下(表1)。

表1 PDL治疗甲银屑病

续表

在Oram、Peruzzo的两项研究中，PDL治疗甲银屑病的前后NAPSI评分均具有统计学意义，但样本量小，且缺乏空白对照[12,13]。Youssef和Shehadeh等对PDL治疗甲银屑病做了左右手空白对照研究，结果显示治疗组NAPSI前后具有统计学意义，空白对照组甲损害NAPSI总分升高或无明显改变。因此认为PDL治疗甲银屑病是有效的[14,15]。为提高临床疗效，研究者将PDL联合其他物理治疗和联合局部外用药物分别进行了探索。在PDL联合光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)和PDL联合Nd：YAG的研究中，显示PDL单一治疗组和联合治疗组前后NAPSI有统计学差异，但两组之间无统计学差异，说明两种物理治疗联合运用效果并没有优于PDL单一治疗甲银屑病，且文献中提到PDL术中的疼痛度更轻，更容易让患者接受[16-18]。308 nm准分子光在临床中是治疗银屑病的传统光疗方法之一，Al-Mutairi将其用于治疗甲银屑病，并与PDL治疗对照研究，结果显示两种治疗方法均为甲银屑病的有效治疗方法，但PDL疗效优于308 nm准分子光[19]。

为了进一步探索PDL治疗甲银屑病的治疗参数，表中两项随机双盲研究探讨脉冲持续时间(脉宽)对PDL疗效的影响(一只手能量9 J/cm2，脉宽6 ms和另一手能量6 J/cm2，脉宽0.45 ms，光斑均为7 mm)。两项研究结论相同，认为两种脉宽治疗前后均具有统计学差异，两组之间无统计学差异。但疗效仅限于轻、中度甲银屑病，文中亦提到6 ms脉宽疼痛感高于0.45 ms脉宽[20,21]。由于甲银屑病中增生的血管均属于末端毛细血管，管径小，因此足够能量的短脉宽也能达到治疗效果，同时脉宽越短，激光作用于血管的时间越短，疼痛感越小，安全性更高(脉宽小于血管的热弛豫时间)。由于甲生长缓慢，每个月大约生长2～3 mm,完全替换约6个月，因此临床研究中的治疗疗程均为3个月以上。

文献中提到甲床效果优于甲母质，特别是甲床中甲下角化过度和甲分离方面，甲母质中点状凹陷反应最差[13,20]，亦有文献显示点状凹陷改善明显[16]。这可能和治疗方法有关，后者将CO2点阵激光作用于甲板，在甲板表面形成微小孔道，从而提高药物的渗透力和吸收率，提高疗效。关于PDL治疗甲银屑病的安全性，普遍认为不良反应主要包括疼痛、紫癜、瘀点和色素沉着。除了色素沉着，其他不良反应均在短时间内消退，一般为1～2周。仅报道1例患者在第1次治疗时出现水疱[19]，这可能和光斑重叠过度有关。

临床中PDL治疗终点为皮损的红斑、紫癜，甲由于甲板的存在，此例患者PDL治疗中未发现明显红斑、紫癜，但裂片状出血即刻消失，术后1～2天后裂片状出血加重，但术后2～4周会逐渐减少，由此可以推断此为PDL导致的血管反应，和皮肤反应的紫癜相同(一般2周左右消失)，可恢复。这和甲银屑病的毛细血管增生、破裂导致的裂片状出血不同。PDL减少了增生扩张的毛细血管，减少了裂片状出血发生的可能性。在Antera 3D照片中则体现为治疗前后甲床和甲皱襞红色的毛细血管由多变少，颜色由深变浅，联合治疗侧裂片状出血完全恢复，但单一治疗在拇指，食指、中指上仍有线状裂片状出血。该患者治疗结束6个月后回访，联合治疗侧裂片状出血无复发，单一治疗侧拇指、食指仍有轻微裂片状出血。

在PDL联合局部外用药治疗中，Huang运用PDL联合0.1%他扎罗汀乳膏与单用0.1%他扎罗汀乳膏治疗甲银屑病，结果显示联合治疗效果优于单一治疗[22]。此例患者也显示PDL联合卡泊三醇倍他米松乳膏治疗甲银屑病疗效优于卡泊三醇倍他米松乳膏的单一治疗，此方法临床中可以作为轻中度甲银屑病、局部治疗效果不佳、以及不适应或不耐受系统治疗患者的治疗选择之一，但需要进一步临床研究证实。