泛发性发疹性角化棘皮瘤一例

王丽娜 雷明君 王根会 李 想

河北中医学院第一附属医院，石家庄，050000

临床资料患者，女，54岁。周身多发丘疹和结节5个月。5个月前无明显诱因患者周身出现针尖大红色丘疹伴瘙痒，就诊于当地诊所，诊断为“湿疹”予中药汤剂治疗7天后，皮疹较前加重，融合成片，瘙痒较前加重难于入睡。随后就诊于某三甲医院，予“除湿止痒洗剂”外用，“依巴斯汀片”、“雷公藤片”、“醋酸泼尼松片 ”口服约1个月，症状无明显缓解。3个月前就诊我院皮肤科，初步印象：1、角化棘皮瘤(口唇)；2、躯干四肢副银屑病？治疗予“盐酸奥洛他定片”、“阿伐斯汀胶囊”口服，“糠酸莫米松软膏”及中药汤剂外用。患者瘙痒较前缓解。面部出现数个粟粒至黄豆大的丘疹，自行用针刺破排出豆渣样物质，唇上缘皮疹处刺破后，可见出血及脓液。皮疹瘙痒仍明显。患者否认局部外伤史，既往史及家族史无特殊。体检:患者一般情况好，浅表淋巴结无肿大，各系统检查均未见明显异常。皮肤科情况：面颊部、双颞侧及右眼角、躯干及四肢、头皮可见粟粒至黄豆大丘疹，其上可见白色鳞屑不易剥除，部分皮损表面可见菜花状改变；唇上缘可见一花生大红色结节，边界清晰，质地较硬，中央有“火山口”样溃疡，内含角质，表面可见毛细血管扩张(图1～7)。实验室检查:血、尿常规，凝血五项，血糖正常，心肌酶、肝肾功异常(血管紧张素转化酶<12.00 U/L，磷酸肌酸激酶35.00 U/L，载脂蛋白E 6.12 mg/dL,载脂蛋白A/B 0.98 g/L,载脂蛋白A 11.10 g/L,高密度胆固醇1.07 mmol/L,甘油三酯3.63 mmol/L，天门冬氨酸氨基转移酶10.40 U/L),血涂片无异常，胃蛋白酶原三项无异常，TPPA、HBV、HCV及HIV阴性，SCC无异常，女性肿瘤全项无异常，IGE 302 IU/mL。胸部CT：左肺下叶钙化点。唇缘皮损组织病理示:鳞状上皮增生，棘细胞增厚，可见角化珠及角化不良细胞(图8)；左上肢皮损组织病理示:角化亢进伴角化不全，表皮可见血痂角化层小灶可见慢性炎细胞聚集，棘细胞层增厚，表皮突向下延伸，下端增宽呈杵状，真皮浅层毛细血管周围可见慢性炎细胞浸润(图9)；右手背皮损组织病理示:角化亢进伴表面血痂形成，可见较多角栓形成，棘细胞层增厚，表皮突向下延伸，下端增宽呈杵状(图10)。诊断：泛发性发疹性角化棘皮瘤。治疗：唇上缘皮损手术切除；阿维A胶囊 20 mg 每日1次口服，沙利度胺片25 mg 每日2次口服，他扎罗汀乳膏外用；随诊观察2个月后皮疹明显缓解。

图1～3 颜面部多发红色结节，中央凹陷，内含角质

图4～7 头皮、躯干、四肢散在大小不等红色丘疹

图8 唇上缘皮损组织病理：可见角化珠和角化不良细胞(HE,×400) 图9 左上肢皮损组织病理：角化亢进伴角化不全，表皮可见血痂角化层小灶可见慢性炎细胞聚集，棘细胞层增厚，表皮突向下延伸，下端增宽呈杵状，真皮浅层毛细血管周围可见慢性炎细胞浸润(HE,×100) 图10 右手背皮损组织病理：角化亢进伴角化不全，炎细胞浸润 表皮突向下延伸(HE,×400)

讨论角化棘皮瘤(keratoacanthoma，KA)是一种起源于毛囊的皮肤肿瘤[1]。其典型皮损为火山口样结节[2]，多发于男性[3]。KA属于一种自发性退行性良性演变[4]。泛发性发疹性KA(GEKA)是一种非常罕见的KA亚型[4]。GEKA于1950年首次被GrzyBowski描述[5]。截至2019年全球报道约40例[6]。该病多发于中老年人，无家族史，呈泛发性，皮损多为边界清楚的小丘疹，部分中心角化，伴或不伴火山口状结节，皮损发展呈渐进性，常累及躯干及面部，亦可有黏膜皮损；患者多伴有明显的瘙痒症状；组织病理学上符合KA[6]。本例患者，老年女性，瘙痒剧烈，无家族史，皮损不仅局限于头面四肢等暴露部位，躯干及皮肤黏膜交界处亦有累及，来诊时上唇部呈典型的火山口样外观，躯干和四肢泛发红色丘疹，结合病理改变，最终诊断为GEKA。

GEKA的病因尚不明确。据报道，辐射、免疫抑制、皮肤创伤以及使用BRAF和Sonic Hedgehog途径抑制剂治疗都是其潜在的危险因素[7]。人类乳头瘤病毒(HPV)亦在GEKA中被检测到[8]，Mascitti等[7]在一位80岁的GEKA患者病变组织中发现了HPV39的存在，但未发现基因改变，尤其是在鳞癌中经常改变的基因(包括NOTCH1、NOTCH2、CDKN2A、TP53)。Forslund和Stockfleth等用PCR在20%～50%的角化棘皮瘤患者的标本中检测到HPV DNA。Rotola等[9]用巢式PCR方法对耳后皮损的皮肤活检标本进行了HPV和可能与皮肤损害相关的特异性人类疱疹病毒(HHV)的检测和分析，结果只发现了HPV-16DNA。人类乳头状瘤病毒属的β、γ、μ和nu被认为与良性皮肤病有关，在皮肤癌中偶有发现[10]。HPV感染在GEKA中的研究一直是热点。

组织病理学检查是必要的，用于排除漏斗状丘疹或结节，鉴别鳞状细胞癌(SCC)、无色素性黑素瘤、CD30间变性淋巴瘤、巨型传染性软疣和增生性扁平苔藓[7]。区分KA和SCC具有一定挑战性。KA是一种外生性内生性病变，病变两侧和底部有一个内陷的角蛋白填充坑，表皮对称性增生。与SCC不同，细胞核异型性和有丝分裂活动少见[11]。

GEKA的治疗方法多样。阿维A(0.5～1 mg/kg)通常被作为一线治疗[12]。另有局部皮损内注射甲氨蝶呤、γ干扰素，外用5-氟尿嘧啶、5% 咪喹莫特乳膏，口服环磷酰胺、厄洛替尼，局部切除，光动力等治疗方案[13]。有研究对15例GEKA患者进行全身性维A酸治疗，结果11例患者不同程度缓解[14]。维A酸治疗GEKA，不仅因为它们的抗肿瘤特性，而且还通过抗角化和抑制HPV复制显效。与此一致，在感染的上皮细胞中观察到维A酸浓度与HPV DNA呈负相关[15]。手术切除可用于治疗孤立性KA，对于不适合手术的进展性广泛性肿瘤，放射治疗仍然是一种抢救选择。临床上，阿维A结合外科手术取得了不错的效果。Mascitti等[7]用阿维A(0.5 mg/kg·d)联合手术切除了最大的病灶成功地治疗了一位80岁女性GEKA。有作者发现辣椒茶的敷料在GEKA治疗上与5%咪喹莫特乳膏一样有效，由于植物疗法耐受性好，副作用小，其在皮肤科的局部应用，有一定的研究价值。对于本例患者，唇上缘皮损采取手术切除，由于皮疹广泛，故采用阿维A胶囊 20 mg 每日1次口服，沙利度胺片25 mg 每日2次口服，他扎罗汀乳膏外用；随诊观察2个月后皮疹基本消退。