免疫细胞参与子宫内膜异位症发病机制的研究进展

林丽娜, 丛慧芳

(1.黑龙江中医药大学， 黑龙江 哈尔滨 150040 2.黑龙江中医药大学附属第二医院妇科一科， 黑龙江 哈尔滨 150001)

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是由于子宫内膜基质细胞与腺体在子宫被覆黏膜及子宫肌层以外部位种植生长而导致的女性常见疾病[1]，可发生在腹膜表面、卵巢、直肠阴道隔、会阴以及手术疤痕等部位，临床常以继发性痛经、进行性加重为主要症状，病情发展严重时可危害育龄期女性生育功能。目前，育龄妇女中EMs患病率高达10%～15%[2]，严重影响患者生活质量。另有研究发现，EMs还有可能使患者剖宫产、早产、先兆子痫和产前出血时产生严重并发症的风险增加。

目前，EMs发病机制还不完全明确，因此，充分了解EMs的发病机制对于正确的诊断和有效的治疗至关重要。免疫细胞群在正常的月经周期中发挥极其重要的作用，它们不仅可以为子宫黏膜表面提供免疫保护，还可以在胚胎着床和妊娠中发挥作用。最近对EMs女性的研究表明，其腹腔液中的几种免疫成分发生了功能变化，例如T淋巴细胞、记忆细胞、调节性T细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞以及自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞等，这些变化意味着异位子宫内膜细胞的免疫监视、识别和破坏减少，并可能促进异位子宫内膜组织侵袭生长，现对免疫细胞参与EMs发病机制的相关研究进行综述。

1 免疫细胞与EMs发病机制

1.1T淋巴细胞:淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体，正常的子宫内膜间质和腹腔中存在一定数量的T淋巴细胞及巨噬细胞[3]。其中，关于辅助性T淋巴细胞亚群，辅助性T细胞1(helper T cells 1，Th1)和辅助性T细胞2(helper T cells 2，Th2)比例的平衡对于维持机体的免疫功能具有重要作用，患有EMs的女性，T淋巴细胞的浓度出现明显变化，存在Th1/Th2漂移，并且其外周血及腹腔液中呈现Th1活性降低趋势，而Th2分泌的炎症因子水平则升高，使得机体处于免疫抑制状态，从而促进子宫内膜细胞异位种植生长[4]。Th1型细胞介导细胞免疫作用，主要分泌白介素-1(interleukin 1，IL-1)和干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)，Th2型细胞参与体液免疫，主要产生抗炎症性白介素-4(interleukin 1，IL-4)和白介素-10(interleukin 10，IL-10)，并诱导嗜酸性粒细胞募集。Th2型细胞的抗炎产物会影响NK细胞的正常功能，导致EMs患者中的NK细胞毒性受损。尽管EMs患者的腹腔液中的T淋巴细胞具有强烈的抗炎反应，但辅助性T细胞17(helper T cells 17，Th17)也是高浓度存在的，由Th17淋巴细胞分泌的白介素-17(interleukin 17，IL-17)是一种强促炎症介质，在EMs病灶中表达，并可能通过诱导白介素-8(interleukin 8，IL-8)、环氧合酶-2(cyclooxygenase2，COX-2)和细胞增殖促进疾病发展。

1.2B淋巴细胞:在EMs的发病机制中，B淋巴细胞可能通过分泌自身抗体促进疾病的发生，与在位子宫内膜相比，异位子宫内膜中B淋巴细胞及B淋巴细胞亚群B-1细胞浓度显著增高。EMs是一种自身免疫性疾病，可表现出体液免疫和细胞免疫的变化，并与自身免疫性疾病存在许多共同特征，其中包括组织损伤、B细胞的多克隆激活、B淋巴细胞和T淋巴细胞的异常以及细胞凋亡等变化，这些变化会加重炎症反应和异位内膜细胞的增殖。异位的内膜可诱导B淋巴细胞产生自身抗体、抗DNA抗体、抗磷脂抗体以及抗核抗体，这些抗体不利于异位内膜的自我清除，反而会促进EMs的发生，这些抗体也通常见于自身免疫性疾病之中。在患有EMs的不孕症患者的卵泡液中也发现了B细胞浓度的增加，进一步表明B细胞的改变可能是EMs影响患者生育能力的原因之一。此外，由Th2细胞产生的IL-4和IL-10，以及活化的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、滤泡树突细胞和血小板分泌的可溶性CD23可能会刺激B细胞产生抗子宫内膜抗体，增加不孕几率。

1.3调节性T细胞:调节性T细胞(regulatory cells，Treg)可以调控一系列免疫反应，包括：T细胞增殖和激活；巨噬细胞、B细胞、树突细胞(dendritic cell，DC)和NK细胞功能；肥大细胞脱颗粒；白细胞增殖和细胞因子的释放。叉头状转录因子3(forkhead-wingedhelixtranscriptionfacrorfamilymember，FOXP3)是天然存在的Treg细胞发育和功能的主要控制基因，是迄今为止鉴定Treg细胞的最佳单一标志物。虽然在月经周期的不同阶段子宫内膜FOXP3+细胞数量存在很大差异，但是与未患EMs的女性相比，在分泌期观察到FOXP3+细胞数量在EMs女性中显著增加。发生EMs时，上调FOXP3表达可能会对新招募的免疫细胞群产生免疫抑制作用，降低巨噬细胞的吞噬能力，并干扰DC成熟和肥大细胞活化，这些都是导致EMs发生的常见因素[5]。而EMs的经典病理机制就是Treg细胞诱导的效应可能会干扰免疫细胞与子宫内膜靶细胞有效相互作用的能力，随后，子宫内膜组织碎片可能会逃避免疫监视并植入异位部位。

1.4巨噬细胞:巨噬细胞(macrophages，Mφ)可以产生促炎和抗炎细胞因子，作为免疫系统的重要成员，巨噬细胞存在多种表型，既有消除病原体的强烈促炎反应表型，又有保护和组织修复的抗炎反应表型。按照不同功能分为M1(classical activation，M1)和M2( alternative activation，M2)两个亚型，经典的活化表型即M1型巨噬细胞，由干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α或脂多糖LPS激活。M1型巨噬细胞可以产生促炎细胞因子和趋化因子，通过激活炎症或免疫反应杀伤肿瘤细胞和清除病原体。相反，M2型巨噬细胞被IL-4、IL-10、IL-13或转化生长因子-β激活，激活后会分泌抗炎细胞因子、生长因子等修复因子，这些因子参与免疫抑制细胞，促进组织修复、肿瘤血管生成、肿瘤生长和肿瘤进展[6]。研究发现，EMs患者腹腔液巨噬细胞数量显著增加，巨噬细胞亚型以M2型为主，M2型巨噬细胞吞噬能力下降，表明EMs患者巨噬细胞存在免疫耐受[7]。异常的子宫内膜环境可以诱导巨噬细胞的M2极化，导致子宫内膜基质细胞的发育和侵袭。在EMs中巨噬细胞除了数量增加外，还可以被核因子kB(nuclear factor kappa-B，NF-kB)激活，并产生更高水平的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-1β，通过分泌这些因子，巨噬细胞可以促进有利于EMs发展的炎症环境的建立[8]。巨噬细胞也被认为是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的一个来源，它促进了血管在EMs病灶中的生长，加快EMs发展进程[9]。

1.5肥大细胞:肥大细胞(mastcells，MC)具有杀死病原体、降解有毒内源肽以及调节成纤维细胞和血管内皮细胞功能等作用，可以分泌组胺、类胰蛋白酶和糜蛋白酶，它们通过促进炎症和组织重塑来促进宿主防御机制。激活MC释放介质和细胞因子，通过促进巨噬细胞、粒细胞、树突细胞和T/B细胞的激活浸润来促进炎症[10]。MC在EMs的发病中起着重要作用，由于MC可以释放IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等介质，因此MC几乎可以调节EMs患者腹腔液中所有免疫细胞的功能。研究表明，与正常对照组相比，异位子宫内膜中的MC浓度更高，这可能是由于干细胞因子的浓度增加，而干细胞因子是负责募集和发育MC的主要介质，并可以使成纤维细胞、血管内皮细胞和颗粒细胞产生[11]。研究发现，深度浸润型EMs(疼痛型)患者体内病灶处靠近神经结构的MC浓度高于腹腔和卵巢EMs，一般在距神经结构小于25μm的位置MC更多[12]。学者推测可能是神经生长因子加剧了MC脱颗粒，进而导致免疫反应增强[10]。此外，MC分泌的类胰蛋白酶可以通过刺激蛋白酶激活受体-2(Protease activates receptor-2，PAR-2)在EMs相关疼痛中发挥重要作用[12]。

1.6NK细胞:自然杀伤细胞是人体的第三大淋巴细胞群体，主要负责清除肿瘤或受感染的细胞，亦有研究发现NK细胞在抗原提呈、自身免疫、炎症以及妊娠等方面发挥了重要作用[13]。有学者称子宫内膜异位细胞在腹腔内的存活和生长也可能是由于它们被局部免疫细胞(如NK细胞)忽略识别和消除有关。事实上，已有证据表明EMs患者的外周和腹腔NK细胞的细胞毒性是降低的[14]。EMs患者NK细胞毒性受损可由血小板来源的TGF-beta1介导NK细胞表面活化性受体D(natural killer cell group 2 member D，NKG2D)表达下调所致，NK细胞毒性减弱，子宫内膜容易在腹腔中存活，从而导致EMs进一步发展[15]。亦有研究提示IL-15可以通过抑制NK细胞的杀伤活性而促进子宫内膜间质细胞的生长和侵袭。NK细胞可以被高表达的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配体激活。然而，NK细胞的表面标记与正常对照中的NK细胞不同。研究发现，杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer-cellimmunoglobulin-likereceptors，KIR)在EMs患者的外周血NK细胞上过度表达[14]。而KIR是NK细胞表达的膜糖蛋白家族一类重要的NK受体，可以识别HLA。此外，已证明EMs会干扰NK细胞自然分化的过程，在腹膜NK细胞中，细胞毒性受体(如NKp46或CD107a)的表达降低，抑制性受体(如NKB1、CD94/NKG2A和EB6)的浓度增加，从而推测CD94/NKG2A介导了子宫内膜病变对NK细胞杀伤的抵抗[16]。在EMs中，高浓度的可溶性NKG2D配体会干扰NKG2D的功能并可能损害NK细胞功能，使逆流入腹腔的异位子宫内膜细胞不被NK细胞清除而发生逃逸，导致子宫内膜细胞的黏附和增殖[15]。

1.7树突状细胞:树突状细胞(dendritic cells,DC)是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，其获取和处理抗原呈递T细胞的能力比巨噬细胞更强，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节[17]。国外研究发现向EMs模型小鼠腹腔注射树突状细胞，可以促进疾病的发展，表明DC可以通过增强血管生成作用加快EMs的进程。随后，Pencovich等学者采用EMs模型小鼠，给予白喉毒素消耗DC，研究显示DC减少导致小鼠体内EMs病变逐渐消失，说明DC与EMs的发生发展关系密切[18]。

1.8中性粒细胞:中性粒细胞在炎症性疾病中至关重要，无论急性、慢性、自身免疫性、感染性以及非感染性疾病，均有中性粒细胞的参与，其在EMs的发病中也发挥了作用，中性粒细胞可分泌生化因子，促进子宫内膜异位细胞的生长、侵袭以及血管生成。我们较为熟悉的是中性粒细胞可以通过产生促炎细胞因子，如VEGF、IL-8等，促进疾病的发展。在卵巢EMs中的中性粒细胞表达IL-17A，而IL-17A可以刺激子宫内膜间质细胞，增加趋化因子配体1的分泌，从而募集到更多的中性粒细胞，诱导EMs保持炎症状态[19]。而中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被提出可以作为疾病严重程度的一个潜在指标，NLR与EMs的严重程度呈正相关。

2 结 论

尽管EMs的发病率很高，但人们对它的发病机制依旧无法十分明确，而免疫系统在EMs中的作用，也是说法众多。中性粒细胞和巨噬细胞的分泌有助于子宫内膜异位细胞的生长和侵袭，在子宫内膜异位症腹腔中巨噬细胞和NK细胞清除腹腔内子宫内膜细胞的能力有限，T细胞亚群失衡导致细胞因子分泌异常和炎症，导致EMs的发展。由于EMs严重影响了女性的健康及日常生活，我们仍然需要进一步的研究，以加深对EMs病理生理学的认识，为开发用于诊断和预后的新型生物标志物，以及治疗相关的不孕不育和盆腔疼痛的新治疗方法奠定基础。