支气管肺发育不良的防治研究进展

卓飞翔，陈信

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是早产儿最常见的慢性呼吸系统疾病。近年来，随着相关医学的发展，小早产儿的存活率明显提高，但BPD的发生率也随之升高。国外报道显示，在出生体重低于1500克的早产儿之中，至少有四分之一患有BPD[1]。BPD的发生率随着早产儿胎龄和出生体重的降低而升高。有对BPD发生率进行的研究[2]显示，胎龄<28、28～3l、32-34周BPD发生率分别为51.7%、24.8%、5.1%；出生体重<1 000、1 000～1 249、1 250～1 500 g BPD发生率分别为62.3%、25.9%、17.3%。且BPD有着较高的病死率，有研究[3]显示轻度BPD死亡率5%，中重度BPD患儿的死亡率高达19%。此外，BPD早产儿出院时易发生宫外发育迟缓，婴儿期易发生肺炎及喘息，运动发育亦落后于非BPD患儿[4]。BPD不仅影响着早产儿的生存还影响预后。然而，目前尚缺乏治疗BPD特别有效的方法。如何能够更好地防治早产儿BPD？这严重困扰着临床医生。近年来，BPD的防治在多个领域取得了一定的成果，因此本文做一简要地概述，以期为临床医生防治BPD提供参考。

1 母乳喂养

母乳不仅含有丰富的营养成分(如蛋白质、氨基酸、脂肪等)，而且含有大量的免疫活性物质，但是这些免疫活性物质在巴氏消毒或冷冻新鲜母乳的过程中会减少[5]。而相关研究发现新鲜母乳对患儿死亡率没有影响，新鲜母乳组(每天喂食1次新鲜母乳)和对照组之间的患儿死亡率相似。而新鲜母乳组中出现败血症或BPD的婴儿明显少于对照组。证明新鲜母乳喂养可以减少BPD的发生[5]。

2 呼吸支持

早产儿用氧应有严格要求，低氧会对脑组织造成损伤并使患儿的病死率增加，而高氧可导致肺部损害，增加BPD的发生。因此，在氧疗过程中既要满足患儿的用氧需求，又要尽可能避免并发症的发生。Saugstad等[6]根据研究结果建议，胎龄小于28周的早产儿从出生到纠正胎龄满36周的目标血氧饱和度(SPO2)应控制在90%～94%(报警上下界限分别为95%和89%)。早产儿若需机械通气，当选择常频通气时，应使用目标潮气量通气，可能会降低BPD的发生率[7]。高频通气常作为常频通气治疗失败后的补救性措施，其有可能降低BPD发生的作用日趋受到重视，但尚缺乏高质量循证医学证据。对于存在呼吸问题的早产儿来讲，无创通气是其管理的最佳呼吸支持策略，而其对患儿肺损伤较小，如果病情允许，可以取代有创机械通气治疗RDS等新生儿呼吸系统疾病。并且其在RDS中的早期应用，可以降低需要机械通气气管插管的概率，从而减少肺部并发症，降低新生儿死亡率[8]。并有研究[9]表明，经鼻间歇正压通气(nasal intermittentpositive pressure ventilation，NIPPV)相对来讲可以降低需要机械通气气管插管的概率，但还是不能证明其可以降低BPD的发生可能。其他无创通气模式与CPAP相比，目前亦无证据显示能降低BPD的发生。

3 肺表面活性物质

传统肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)疗法系通过气管插管机械通气注入肺部完成，呼吸机相关性肺损伤等并发症较高。近十年来，多采用PS给药，以减少肺损伤。近年来，学者们研究如何能够优化PS的使用，如采用无创或微创的方式完成PS给药，以进一步减轻肺损伤。其中，有两个相似的研究取得了进展。第一种研究系LISA[侵入性较小的PS应用(less invasive surfactant application protocol)]技术，在经鼻持续气道正压通气NCPAP(nasal continuous positive airway pressure)同步应用下使用喉镜将细软导管置于气管内，并完成PS注入[10]。第二种研究系MIST[微创肺表面活性物质(minimal invasive surfactant)]技术，去除NCPAP的面罩或鼻塞，在喉镜直视下将细导管置于气管内完成PS给药[11]。Herting等[12]通过进行两年的临床对比观察LISA干预组与接受标准治疗的对照组在体重、长度或神经发育结果(Bayley II评分)方面的影响，统计学分析表明并没有显著的差异，这项技术是安全的。另外有研究[13-14]表明，LISA技术治疗RDS可显著降低机械通气及BPD的发生率。若临床医师有相关的技术能力，在遇到有自主呼吸并接受NCPAP治疗的早产儿时应先选择LISA技术相关操作给药。

4 糖皮质激素

关于糖皮质激素防治 BPD的研究已有30余年历史，而糖皮质激素主要能起到减轻炎症的作用来减少BPD的发生。但是因为糖皮质激素可能出现的不良反应，在用于BPD的防治方面一直饱受争议。近年来，不断有研究尝试采用局部给药的方式防治BPD，同时降低应用糖皮质激素的不良反应的发生，如单纯吸入糖皮质激素、糖皮质激素联合PS气管内给药。但迄今为止，生后早期吸入糖皮质激素防治BPD的有效剂量尚不明确[15]。一项长期随访研究[16]显示，早期接受吸入布地奈德防治BPD的早产儿在2岁时神经系统伤残发生率与安慰剂组患儿无显著差异，但其死亡率较高。Onland等[17]进行的一项多中心随机试验发现，随机使用氢化可的松的婴儿与随机使用安慰剂的婴儿在7～14 d时，在BPD的发生结局方面没有显著差异，因此吸入型糖皮质激素防治BPD的有效剂量以及糖皮质激素的种类和安全性仍需进一步研究。

5 咖啡因

近年来，咖啡因在BPD防治中的应用研究越来越受到关注。动物实验研究[18]显示，咖啡因呈现出一种高效的抗氧化剂的特点，能调节高氧诱导的肺氧化应激反应，进而对BPD发挥保护作用。也有临床研究[19]显示，早期使用咖啡因治疗可降低极低出生体重儿BPD的发生率。有文献[20]通过临床试验证明，早期预防性应用枸橼酸咖啡因预防AOP有助于降低细胞因子水平，特别是IL-6和IL-8，从而降低BPD的发生率, 而Chen等[21]探究咖啡因对新生儿高氧肺损伤小鼠炎症和肺发育的影响，结果表明产后给药咖啡因可以改善产后的肺损伤，提供了咖啡因预防高氧肺损伤的新机制，为咖啡因治疗BPD婴儿提供了必要的证据。这表明咖啡因在BPD中可能有较好的治疗作用，其相关的防治值得做进一步的研究。

6 孟鲁司特钠

孟鲁司特钠(montelukast，MK)是一种具有代表性的白三烯受体拮抗剂。白三烯(leukotrienes，LTs)则是由肺部多种细胞产生的炎性脂质介质，被认为在BPD的发生过程有一定作用。理论上MK可通过抑制LTs的产生以阻止炎症细胞的涌入，从而改善肺损伤。有研究[22]通过建立小鼠BPD模型和高氧诱导肺细胞损伤模型并用MK治疗，揭示了MK可通过抑制炎症、氧化应激和肺细胞凋亡的机制，对高氧诱导的小鼠BPD具有保护作用。近年来，Rupprecht等[23]首次将具有抗炎作用的非激素类药物MK用于早产儿重度BPD的治疗，发现MK显著提高患儿生存率并缩短机械通气时间和较低的不良反应风险。MK首次治疗早产儿重度BPD取得了成功。Kim等[24]研究显示，在早产儿生后早期应用MK不能减少中、重度BPD的发生，但也没有明显的药物相关不良事件发生。国内有关MK治疗早产儿BPD的研究[25]显示，MK与地塞米松临床疗效等同，但不良反应明显减少，有一定的安全性。并对其机制进行了研究[26]，结果表明确实有一定的作用。显示出MK在治疗BPD方面显示出良好的应用前景，但目前研究证据较少。因此，MK在临床推广应用前仍需进一步研究证据的支持。

7 阿奇霉素

BPD的发生与炎症损伤有着密切的关联，故理论上具有抗炎作用的阿奇霉素对BPD的防治可能有一定的效果。很早之前的动物实验显示，阿奇霉素治疗可提高BPD动物模型的生存率，减少肺气肿改变，降低IL-6水平[27]。但有关阿奇霉素防治BPD的高质量临床研究并不多。近年来有国外临床研究[28]显示，在孕母出现羊膜内感染高风险的患者使用阿奇霉素之后可以显著减少患儿BPD的发生，并可以减少患儿机械通气的时间。而在家属已在治疗期间签署知情同意书的前提下，国内亦有对NICU的已治疗后的患儿回顾性研究[29]显示，阿奇霉素与布地奈德共同应用可以降低早产儿发生BPD的风险。还有研究[30]显示，选择性地产前和产后对感染的孕母使用阿奇霉素治疗解脲支原体定植被认为是控制患儿BPD发展的有效方法。并有临床对照试验亚组分析结果表明[31]，在家属已签署知情同意书的前提下，对比发现阿奇霉素组下呼吸道支原体定植婴儿的生理无BPD生存率50%显著高于安慰剂组的18%，这说明其在BPD之中有一定的作用，但目前缺乏足够充分的研究，不确定其如何用于BPD的防治，还需要进一步的探索。

8 肺血管扩张剂

肺血管疾病和肺动脉高压参与BPD的发病机制和病理生理过程，对早产儿BPD的预后有重要影响[32]。肺动脉高压与BPD的高死亡率有关，特别是需要机械通气的重症患儿[32]。理论上，控制BPD的肺动脉高压可以缓解BPD患儿的病情。新生儿肺动脉高压常用的与治疗相关的肺血管扩张剂有吸入性NO和西地那非两种。近年来研究[33]显示，吸入性NO具有抗炎和抗纤维化作用，但对BPD的存活率没有影响，西地那非亦并不能持续改善BPD患儿的呼吸评分[34]。目前尚没有证据表明，肺血管扩展剂可以防治BPD。一项与支气管肺发育不良相关的肺动脉高压研究[35]显示在患有BPD的婴儿中ICAM-1水平较高，与其严重程度相关，ICAM-1可用作BPD及其严重程度诊断的特定生物标志物。可以从相关方面来做进一步的研究。

9 干细胞移植

在干细胞家族之中有众多的种类，其中间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)由于其易分离、扩增能力强、明显的易分化潜能以及在不同损伤模型的多效型而成为当前研究的热点。Chang等[36]采用MSC移植治疗BPD的I期临床试验显示，MSC可降低早产儿气道中IL-6、IL-8、MMPs-9、TNF-α和TGF-β水平，减轻BPD的严重程度，未增加严重不良反应，耐受性良好。Ahn等[37]对上述I期临床试验的患儿进行长达2年的随访研究显示，MSC移植治疗早产儿BPD是安全的，患儿的呼吸、生长及神经发育并没有受到不良影响。而Willis 等[38]研究提示，由MSC衍生的小细胞外囊泡(Mex)可以在高氧暴露过后恢复肺结构，改善肺纤维化、血管重塑和血管损伤，运动能力测试和肺动脉高压(PH)评估显示早期和晚期MEx干预后功能改善。证明了其确实可以用来治疗BPD。而国内也有学者采用脐带MSC移植治疗早产儿BPD，并进行1年的随访研究，结果显示在移植后可以进行早产儿BPD的防治，并主要通过减少炎症反应、促进保护性因子的分泌等机制来实现，且较为安全[39]。

10 总结及展望

在治疗BPD方面有太多需要探索的领域，除了上述的各种治疗可能以外，还有研究[40]证明了脂多糖(LPS)刺激的BPD相关肺损伤可以通过给予VitA、VitD 来改善。这说明在防止BPD方面有很多值得研究的领域。BPD的发病有多种因素参与，目前临床上虽有多种防治措施，但至今尚无哪一种方法能够轻松防治该疾病。实际工作中应根据患儿具体病情合理选择，必要时可选择多种方案联合应用，以改善患儿预后。新鲜母乳喂养、LISA技术等有助于防治早产儿BPD。MSC移植在BPD防治中的应用应该受到足够的重视，需要开展足够多的研究来验证其安全性和有效性。也许，干细胞相关移植技术有望成为BPD防治领域的分水岭。