中医“补肾益精”法治疗阿尔茨海默病的研究进展

曹锦江, 杨园园, 李倩倩, 袁有才

(1.陕西中医药大学2020级研究生, 陕西 咸阳 712046 2.陕西中医药大学附属医院, 陕西 咸阳 712000)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease AD)是一种伴有进行性认知障碍的神经退行性疾病 。该病多见于老年人，在65岁以后，AD的发病率每5年翻一番。就全球来看：预计到2050年，AD的病例数量将达到1.15亿[1]，AD 的发病因其性别、教育程度、地域的差异，其发病率有所不同[2]。中医药在治疗AD方面具有多靶点、毒性低的优势。结合AD的病机，本文将从补肾益精的角度去浅析应用中医药治疗AD的研究进展。

1 AD的中医病因病机

中医认为肾主骨生髓而通于脑，脑为髓之海，且《内经精义》云:“事物所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾经。益肾生精化为髓，而藏于脑”[3]。可见肾精满盛，脑髓得充，脑窍得养，故而神机得用，表现为神识正常，思维清晰、记忆力正常、精力充沛；《医学心悟》云：“肾主智，肾虚则智不足”，年迈者，气血虚弱，五脏俱损，无以化精，致肾精不足，脑髓失充，脑窍失养，神机失用，主要表现为呆滞、智力下降、善忘，最后发为痴呆，综上所述，痴呆的发病由肾虚引起，肾虚则不能化精，肾精亏虚以致髓减脑消，如若病情得不到控制，则会出现痴呆的早期表现，最终发展为痴呆，简而言之，肾虚为痴呆的核心病机，治疗时应以补肾为基础。

2 “补肾益精”治疗AD的病理学的研究进展

2.1“补肾益精”对Aβ的调控:目前认为，β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积是导致AD发病最主要的病理因素。Aβ前体蛋白被β-淀粉样前体蛋白裂解酶和β、γ分泌酶连续水解生成的多肽，多肽的异常沉积可生成Aβ，Aβ大量沉积使脑内形成淀粉样斑块，这些斑块可对神经元产生毒性作用，导致神经元纤维变性，凋亡，最终形成AD[4]，王丹丹[5]认为补肾益精方(菟丝子、石菖蒲、熟地黄、蛇床子、人参、覆盆子、楮实子、茯苓、白术、海风藤)含药血清可减轻Aβ的毒性损害，从而起到保护血脑屏障的作用。孙伟明[6]给SAMP8大鼠灌胃，发现益肾化浊方(淫羊藿、制何首乌、肉苁蓉、女贞子、石菖蒲、川芎)可使海马CA1区Aβ的表达降低，减轻了Aβ对中枢神经系统的毒性作用。表明补肾益精法可降低Aβ的表达，改善AD患者的症状。

2.2“补肾益精”对胆碱能系统的影响:胆碱能神经传递与许多疾病状态有关，由于乙酰胆碱(ACh)在认知过程中发挥重要作用，是AD的重要病理因素。有研究表明，位于Meynert基底核的胆碱能神经元是AD患者主要受影响的神经元。在剩余的胆碱能神经元中乙酰胆碱转移酶(ChAT)转录严重减弱，导致ChAT活性降低和痴呆的进展。张蝶[7]在探究补肾益精方地黄饮子对AD模型小鼠的胆碱能系统的影响时发现，地黄饮子可抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性、下调AChE的蛋白表达水平，还可上调ChAT、促进其活性，致使中枢神经系统中Ach的蛋白含量提高，从而保护胆碱能系统，最终改善AD模型小鼠的记忆能力、认知功能。侯雪芹[8]认为痴呆大鼠其脑内Ach含量降低且ChAT、AChE活性降低，补肾益智方(蛇床子、枸杞、人参、何首乌、丹皮、女贞子、冰片)具有滋肾阴、补肾阳、益精填髓的功效，可使痴呆大鼠脑内AchE、ChAT活性增加，Ach含量增高，同时可上调ChAT和AchE蛋白的表达水平。说明补肾益精可改善和保护被损伤的胆碱能系统。

2.3“补肾益精”对tau蛋白的影响:Tau蛋白的过度磷酸化会破坏神经元结构，从而影响其功能，还可与肌动蛋白结合使线粒体功能障碍、突触遭到破坏，从而影响细胞信号传导、运输，造成神经元发生变性或坏死[9]。孔明望[10]等研究表明补肾化痰益智方能减少磷酸化的tau蛋白(且高剂量疗效更佳)，防止神经纤维缠结形成，从而改善小鼠的学习记忆能力。顾晓群[11]认为补肾益智方可减少轻度认知功能障碍(MCI)小鼠海马组织中P—GSK3Pβ的表达，同时，MCI小鼠海马组织的P13K、Akt的活化增加，从而减少了tau蛋白的磷酸化。而且，补肾益智方使tau蛋白的磷酸化程度减轻，改善生物标记物的表达，可提高MCI小鼠的学习记忆能力。

2.4“补肾益精”对氧化应激的影响:氧化应激是由于活性氧(ROS)的产生和解毒之间的失衡而导致的氧化还原状态。马涛[12]给予AD小鼠地黄饮子后，发现其脑内的抗氧化酶的活性提高、有效改善抗氧化能力，从而减少氧化应激对机体的损伤和细胞的凋亡，提高AD小鼠的记忆能力。曹玉成[13]研究发现补肾益髓方可使血清中丙二醛(MDA)活性降低、超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，而且补肾益髓方能够使AD大鼠脑内线粒体结构改善、抗氧化应激能力增强，从而改善AD大鼠的学习记忆能力，其作用机制可能与改善线粒体相关的氧化应激有关。

3 “补肾益精”为主的治法方药

前文已经提到肾虚为AD的核心病机，故在治疗上应以补肾益精为主，若兼血瘀，以补肾活血为法，兼痰浊，则补肾化痰，若脾肾两虚者，则应脾肾双补。本文将着重赘述现代医家在辨证论治的基础上以补肾益精方药为主治疗AD的研究进展。

关运祥[14]教授在治疗肾精亏虚型AD时，强调滋补肾精，充盈脑髓，方用熟地黄、菟丝子、山药、杜仲、龟板、茯神、人参、黄芪 、川芎等。李芹[15]认为肾精不足，有阴阳之偏，依据阴阳互根理论，滋阴佐以补阳之品，补阳配以滋阴之品，常用女贞子、菟丝子、制何首乌、沙苑子、益智仁、制何首乌等，以求阴阳并补、补肾益精。

4 “补肾益精”中药的现代药理学研究

补肾益精的常用中药有淫羊藿、肉苁蓉、山茱萸、菟丝子、远志、石菖蒲、黄精。本综述将对上述中药的药理学研究进行赘述。

淫羊藿具有壮肾阳的作用，其重要成分淫羊藿苷(ICA)可治疗AD的神经炎性反应，朱天瑞[16]也验证了ICA能够调节APP/PS1小鼠的炎性细胞因子；张歆[17]等研究发现ICA能够抗Aβ生成，其作用机制可能为BACE1受到抑制；有研究显示：ICA干预诱导的AD大鼠模型后，在水迷宫实验中它们的逃避潜伏期缩短，在靶象限的时间增加；而且ICA通过BDNF/TrkB/Akt途径减轻了由Aβ引起的学习记忆恶化和突触功能障碍；赵丹阳[18]认为ICA可减轻tau蛋白的磷酸化程度，减少IL-6、COX、TNF-α表达同时减少过氧化物的含量，从而保护大鼠的神经细胞。肉苁蓉能够补肾益精、润肠通便，其主要提取物肉苁蓉总苷(GCs)可降低MDA的活性，增强SOD的活性，减少自由基损伤机体，居博伟[19]研究发现肉苁蓉苯乙醇苷使Aβ 1-42 和Aβ 1-40 的表达下调，罗兰[20]等研究也表明GCs对Aβ所致AD大鼠的学习记忆能力明显提高，其机制可能为GCs能够使AD大鼠受损神经细胞、超微结构损伤减轻；充分说明GCs可以调控Aβ来治疗AD。此外，肉苁蓉的主要活性苯乙醇苷之一阿替苷可减轻小鼠衰老模型认知障碍，降压潜伏期延长，错误次数减少，其机制可能与防止氧化应激引起的神经元凋亡有关，说明肉苁蓉不但可以调控Aβ，而且可以抗氧化。山茱萸即能益精，又可助阳，其提取物山茱萸环烯醚萜苷(CIG)可减少Aβ的沉积、抑制tau蛋白的磷酸化，而且山茱萸多糖能够使GSK-3β蛋白表达受到抑制，从而减轻tau蛋白的磷酸化程度，进而改善AD大鼠的学习记忆能力，此外，CIG能改善的APP/PS1/tau三重转基因小鼠的学习记忆障碍，抑制tau过度磷酸化，降低Aβ含量，增加脑内神经营养因子[21]。菟丝子可补肾阳、益精固精。还可调节免疫、抗衰老、营养神经。赵倩[22]研究发现菟丝子能够调节PI3K信号通路、增强神经元突出可塑性、抑制tau蛋白磷酸化；还有研究发现：菟丝子精液通过抑制caspase-3的激活来预防记忆功能障碍和抑制突触蛋白的丢失，这和赵倩的研究不谋而合，更加印证了菟丝子对神经元突出的影响。远志具有开心气、通肾气、益智的作用；郑尧杰[23]研究表明远志皂苷能够减少氧化应激的发生、清除Aβ的过量沉积，从而控制Aβ的神经毒性、抑制细胞凋亡；一项回顾性研究发现：远志及其活性成分具有Aβ抗聚集、抗Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗神经元凋亡、增强中枢胆碱能系统、促进神经元增殖等多种作用[24]，结合AD的病理因素，说明远志具有治疗AD的作用，那么，远志和淫羊藿在治疗AD是会不会产生协同作用呢？这有待进一步研究证实。石菖蒲入心经，开心窍，可醒神益智，用于治疗健忘，其有效成分β-细辛醚+远志皂苷可调节抗氧化防御体系，干预氧化应激反应，从而发挥抗AD的作用。黄精滋肾益精，抗衰老，调节免疫，可改善精血不足，肝肾阴亏等早衰症状，其主要成分黄精多糖使AD大鼠的神经细胞凋亡、Aβ沉积减少，从而说明黄精多糖降低了Aβ对神经细胞的毒性作用，成威[25]等研究发现黄精多糖能改善海马CA1区突出结构重塑，其机制可能为减少氧自由基的产生，致使炎症反应、氧化应激减轻，说明黄精既可调控Aβ的毒性，还可以抗氧化。

综上所述，“补肾益精”中药可以通过降低Aβ的毒性，抑制tau蛋白磷酸化，抗炎、抗氧化应激、增强中枢胆碱能系统起到治疗AD的目的。

5 展望与不足

中医认为肾为先天之本，主藏精。老年肾气受损，精气渐亏，无法濡养脑髓，致神机失用，结合本文的论述，证明了补肾益精治疗AD具有可行性；加之目前西药对治疗AD无明确有效的方法，这使得中医药治疗AD的研究尤为重要，然而我们必须正视及改进其存在的问题，如没有统一的疗效评价标准以及现有的文献RCT样本数量不足。淫羊藿可以调控Aβ、减少tau蛋白磷酸化、抗氧化应激，远志具有Aβ抗聚集、抗Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗神经元凋亡的作用，那么组方是可以将淫羊藿、远志同时使用，增加治疗AD的疗效，同样的还可以将石菖蒲远志同时组方来治疗AD；黄精即可调控Aβ的毒性，还可以抗氧化，菟丝子可以抑制tau蛋白磷酸化，那么是否可以将黄精和菟丝子同时使用，这些问题的提出，有待于进一步的研究证实。