食管癌致病因素及对预后影响的研究进展

许若煊 李冬斌 张旭 张合林

食管癌是一种世界范围内较为常见的恶性肿瘤，《2020全球癌症统计报告》指出，2020年全球新发食管癌604 100例，占新发恶性肿瘤的3.1%，食管癌相关死亡病例高达544 076余例，占全部死亡病例的5.5%[1]。食管癌患者预后较差，尤其是晚期患者，5年生存率>20%[2]。病因学治疗是食管癌治疗的重要组成部分。本文即对食管癌的致病因素及其对食管癌预后的影响作一综述加深和提高对食管癌的认识，以期从病因学角度减少食管癌的发生并改善食管癌患者的预后，延长食管癌患者的生存。

1 遗传易感性对食管癌的影响

我国食管癌具有显著的区域分布差异和家族聚居倾向的流行病学特点[3]。这可能是由于同地区及家族具有类似或相同的遗传背景所致，表明遗传易感性可能在食管癌发病中具有一定作用。但这一流行病学特点也可能是地区或家族具有相同的饮食习惯或暴露于同一致病因素所致。有研究显示，同卵双胞胎均罹患食管癌的病例组仅占所有双胞胎(单或双)罹患食管癌病例组的20%，这提示遗传易感性并非导致食管癌发病的惟一因素[4]。此外，也有食管癌高发区患者迁离高发区后，其后代食管癌发病率下降的现象，这也说明环境因素相较于遗传因素对食管癌的发病可能起了更为重要的的作用。目前遗传易感性对食管癌患者预后的影响尚无定论。河北医科大学第四医院利用抑癌基因二次打击学说对476例具有阳性家族史和1 226例阴性家族史食管鳞癌的患者发病和预后做了比较，得出具有遗传易感性的患者，其发病年龄更早并且预后更差这一结论[5]。但李秀敏等[6]通过对太行山区742例食管癌患者进行预后分析，发现食管癌家族史阳性的患者相较于阴性患者生存期更长。

2 吸烟对食管癌的影响

我国吸烟人群众多，吸烟作为Ⅰ类致癌物是公认的食管癌致病因素[7]。烟草中的致癌物包括芳香胺、亚硝胺、多环芳烃、醛和酚等，以上物质均可通过食管表面影响食管癌的发生发展[8]。吸烟除直接影响食管癌发生外，还可通过其他途径影响食管癌的发生发展。如一项关于日本男性胃食管反流病的调查显示，年吸烟数量>20包的人群其发生胃食管反流的比例高于非吸烟人群(OR=1.45，95%CI=1.04～2.04)[9]。即吸烟可以通过影响其他疾病从而促进食管癌的发生。吸烟对食管癌致病作用的分子机制尚不完全清楚，目前普遍认为P53基因的突变在食管癌的发生发展及预后中具有重要的作用。有研究显示，吸烟剂量与暴露持续时间与食管鳞癌患者的P53突变具有正相关的关系[10]。另有研究表明吸烟还可能通过谷胱甘肽转移酶、细胞色素P450、COX酶系及肾上腺素能受体等途径导致食管癌的发生[11]。此外，还有研究者指出吸烟可以与硒蛋白相关基因发生相互作用而导致食管癌的发生[12]。

吸烟对食管癌患者预后影响的文献较多，但许多学者得出截然相反的结论，一篇来自Yao等[13]的包含136位患者的病例对照研究显示，并没有证据显示吸烟是食管癌预后的危险因素(HR=0.63 吸烟VS不吸烟,95%CI=0.37～1.07，P=0.09)。而另一篇来自3 522 例放疗后食管鳞癌患者的预后分析显示，吸烟是食管鳞癌患者不良预后的独立影响因素(HR=1.33，95%CI=1.13～1.97，P=0.022)[14]。此外，Zou等[15]也通过对479例食管癌患者的预后进行多因素分析，结果显示吸烟是食管癌不良预后的独立影响因素，并且吸烟的食管鳞癌患者的预后不随戒烟而得到改善；吸烟可以通过多种机制影响肿瘤患者的预后，在结直肠癌患者中亦有类似的结论，来源于美国中北部肿瘤治疗组的 N0147 临床Ⅲ期试验，研究人员指出对于 BRAF 基因野生型结肠癌患者，同不吸烟人群相比，经常吸烟患者的DFS明显较短[16]，也许在食管癌患者中也有类似基因的中间通路，且吸烟作为肿瘤的不良预后因素在晚期肺癌、膀胱癌等恶性肿瘤中也被观察到。烟草可能通过促进上皮转换、诱导分泌干细胞因子及上调IL-1β增加肿瘤细胞的侵袭及转移能力进而影响预后。此外，P53与食管癌患者的吸烟状态呈正相关，吸烟可能导致遗传性状的改变，从而调节大量基因的异常表达，尤其是编码与增殖、侵袭及迁移的相关分子基因，即吸烟患者其肿瘤恶性程度可能更高并从而导致更差的预后。有学者指出，烟草可能通过促进上皮转换[17]、诱导分泌干细胞因子[18]及上调IL-1β[19]增加肿瘤细胞的侵袭及转移能力进而影响预后。还有研究显示，吸烟可能导致遗传性状的改变，从而调节大量基因的异常表达，尤其是编码与增殖、侵袭及迁移的相关分子基因，即吸烟患者其肿瘤恶性程度可能更高并从而导致更差的预后[20]。

3 饮酒对食管癌的影响

已有大量研究文献表明饮酒对食管癌具有重要的致病作用[21]。就饮酒与食管癌发病部位而言，胸下段食管癌中饮酒者比例最高，高于胸中段及胸上段中饮酒者比例。酒精的代谢产物乙醛作为Ⅰ类致癌物，对食管癌的发生具有直接作用。乙醇代谢相关酶系如位于12号染色体的乙醇脱氢酶活性降低，这导致乙醇代谢产物降解缓慢并在体内蓄积导致毒性反应也是饮酒导致食管癌发生的机制。此外，乙醇导致的活性氧组增加，也是食管癌发生的重要机制之一[22]。乙醇不仅直接影响食管癌的发生，其与吸烟、叶酸缺乏及口腔微生物对食管癌的发病也有协同作用，共同促进食管癌的发生和进展[23]。

饮酒不仅导致食管癌的发生，其对食管癌的预后也有重要影响。我们在朱建飞等[24]研究中观察到，TNM分期越晚，其饮酒比例约高，且饮酒是食管癌患者无病生存期的独立影响因素。此外，该研究还通过单因素分析得出饮酒是食管癌患者总生存期的影响因素，其中不饮酒患者的总生存期较饮酒患者长21.47个月(62.47个月vs 41.00个月)；Lin等[14]共计纳入3 522例接受手术或放疗患者的病例对照研究中，显示饮酒是食管鳞癌不良预后的独立影响因素(HR=1.22，95%CI=1.16～1.30，P=0.019)；此外，贺宇彤等[25]2021年一项大样本多中心研究显示，饮酒食管癌患者的中位生存时间为27个月，较非饮酒者更短。有研究指出乙醇脱氢酶可能在饮酒对食管癌患者预后影响的机制中具有一定作用[26]。

4 微生物及相关疾病对食管癌的影响

微生物是近年来被大家熟知的食管癌致病因素。正常食管并非无菌器官，其正常菌属是由以链球菌为主的且包含普氏菌属、奈瑟菌属等多种菌属构成[27]。除细菌外，在食管中，人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等也相继被检出[28]。食管菌群失调可能在食管癌的发生发展中发挥一定作用。已有研究表明，链球菌占比降至30%与糜烂性食管炎及食管上皮腺细胞化生有关[29]。除食管正常菌群外，以牙龈卟啉单胞菌为代表的口腔微生物对食管癌的致病作用引起了广大学者的注意[30]。常于胃部定居的幽门螺杆菌(H.pylori)也与食管癌的发生具有一定相关性，但其是否对食管癌尤其是食管腺癌的发生具有促进作用仍有一定争议。部分学者的研究指出H.pylori是食管癌发生的保护性因素，这可能是因为胃酸分泌减少导致食管下段胃酸相关性损伤减少所致[31]。另有部分学者认为H.pylori可以通过胃食管反流导致食管癌的发生[32]。除细菌外，病毒也是食管癌发生发展的重要因素。有荟萃分析显示，人乳头瘤病毒可以促进食管癌的发生[33]。此外，人疱疹病毒及多瘤病毒与食管癌发生的可能相关性在一些文献中也用提及[34,35]。

食管微生物对食管癌患者预后亦具有一定影响，如Guo等[36]通过对12篇文献进行荟萃分析确定人乳头瘤病毒是食管癌预后的不良因素。一项2021年的包含40位食管鳞癌患者的研究通过绘制Kaplan-Meier生存曲线及行多因素COX分析确定高丰度的梭杆菌可能与食管鳞癌的不良预后相关[37]。但就微生物对预后影响具体机制及调节通路较为复杂，尚不十分清楚。一项2021年的研究指出，核梭菌可以通过调节内源性微管相关蛋白1轻链3(LC3)和自噬相关蛋白(ATG7)的表达，以及影响自噬小体的形成，从而诱导食管癌细胞对5-氟尿嘧啶及多西紫杉醇等一线化疗药物产生耐药[38]。介导食管癌细胞的耐药，也许也是微生物影响食管癌预后的机制之一。

5 微量元素对食管癌的影响

有研究显示，微量元素在在人体生命活动中扮演重要的角色，人体内各种微量元素的失调、缺乏或过剩均有可能导致食管癌的发生[39]。Xie等[39]通过对同一个体的食管癌肿瘤组织和非瘤组织的22种微量元素进行定量分析，发现10种元素(锰、硒、铜、钛、镁、铁、钴、锌、锶、钙)在肿瘤组织和非肿瘤组织中的元素浓度差异显著(P<0.001)，其中锰、硒、铜和钛四种元素在肿瘤组织中升高明显[40]。此外，锌、硒等元素在食管癌组织中含量的变化也其他文献中多有提及[41,42]。此外值得注意的是，全球食管癌发病具有显著的地域性，如位于“亚洲食管带”上的林州市是全球较为严重的食管癌高发区，一项对林州地下水的元素测定研究显示，林州地下水中致癌微量元素检出较高，而癌症相关保护性元素，如钼和硒则未检出[43]。这也说明食管癌的区域发病特征也许与生活环境的中的微量元素含量有关。多项研究指出微量元素与食管癌患者得到预后有相关性，如一项前瞻性研究指出血清硒与食管鳞癌的死亡显著负相关(RR:0.83;95% CI:0.71,0.98)[44]。2017年的一项研究显示锌缺乏会上调致癌的miR-21，miR-31 和miR-223的表达，并下调抑癌基因基因miR-375的表达从而促进食管癌的发生与进展[45]，此外2020年的一项miR-23相关的研究也得出类似的结论[46]。这也为食管癌的治疗尤其是微量元素缺乏或异常的地区食管癌患者的治疗提供了一种新的思路。

6 饮食习惯对食管癌的影响

不良饮食习惯亦可以导致食管癌的发生发展。多项研究显示，进食烫食、饮食不规律及进食过快是诱发食管癌的重要原因[47]。除进食习惯的原因外，一些食物性因素，诸如营养缺乏、高脂食物、腌制蔬菜及发霉食品尤其是其中的亚硝胺对食管癌的发生具有重要作用[48]；与之相反，进食水果和蔬菜可能是食管癌发病的保护性因[49]。此外，饮食相关的BMI变化也可能是食管癌发生的危险因素，李川等[50]纳入400例食管癌患者的一项病例对照研究显示，BMI<18.5 kg/m2的人群食管癌发病率明显增高，这显示体重过低可能是食管癌的危险因素，但这不能除外是由于食管癌患者本身进食差而导致体重较低所致。就BMI而言，另一研究显示BMI增高是食管癌鳞癌发生的保护性因素，但却是食管腺癌发生的危险因素[51]。饮食因素对食管癌的预后亦具有一定影响，如杨召等[52]通过对包含29 479正常受试者的前瞻性研究发现新鲜水果的摄入可以显著降低食管癌患者的死亡风险，且呈一定的计量效应关系即摄入频率增加则死亡风险进一步降低，并且指出经常食用水果可能是通过摄入微量元素及抗氧化物增加从而降低食管癌患者的死亡风险。陆建邦等[53]一项研究也指出，随着膳食结构的改变，林州地区食管癌的发病率及病死率均有所降低。

7 胃食管反流及Barrett食管对食管癌的影响

胃食管反流病是指胃内容物反流至食管、咽喉甚至肺并从而引起的一系列症状，又称为胃食管气道反流综合征。其临床症状较为多样并以消化系统症状较为典型，主要包括反酸、胃灼热、胸痛及吞咽困难等。胃食管反流病因食管下段括约肌松弛的影响其引起的食管病变多位于下段，除可能并发食管炎、食管狭窄出血外，其还与食管腺上皮化生及食管腺癌的发生具有重要作用。长期持续的反流可以造成食管黏膜的损伤，从而导致慢性食管炎甚至进展为Barrett食管(即为一定条件下食管鳞状上皮被腺状上皮所替代)。一般认为，5%～10%的胃食管反流患者会在55岁后检出Barrett食管。胃食管反流及Barrett食管是西方发达国家近年来食管癌主要病理类型由鳞癌转变为腺癌的重要原因。2017年一项美国的报告指出，从低度不典型增生到高度不典型增生的转化率约为6.5%，从高度不典型增生进展为食管腺癌的概率为10%～40%，从非异型增生Barrett食管到食管腺癌的进展率为每年0.33%～0.82%[54]。目前，Barrett食管已是较为公认的食管癌癌前病变。已有的研究指出胃食管反流引起Barrett食管可能是长期慢性的黏膜损伤所致，其中DNA损伤在其中可能扮演重要角色。Barrett食管进展为食管癌的具体机制暂不十分明确，现有的研究倾向于胃酸、环境因子及分子生物学异常协同促进了Barrett食管病程的改变及进展。如2020年发表的一项研究显示，胃酸和胆汁可能协同影响重组人肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的下游凋亡相关因子，上调肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白而非FAS相关死亡蛋白从而使TRAIL介导的细胞凋亡转变为细胞增殖，从而促进Barrett食管向食管腺癌方向进展[55]。有研究者发现，P53在正常黏膜、Barrett食管及食管腺癌的黏膜中表达依次升高，说明也许P53在Barrett食管向食管癌进展中发挥一定作用[56]。此外，还有研究者发现骨蛋白及WNT家族可能对Barrett食管向食管腺癌进展有一定作用[57]。肠型上皮即包含杯状细胞上皮类型的Barrett食管进展为食管腺癌的风险更高。就Barrett食管对食管癌患者的预后作用而言，尚无明确结论，糖皮质素受体及和糖皮质酮激酶-1是抑制炎性反应的重要因子，而食管腺癌作为一种炎症相关的肿瘤，有研究者通过COX多因素分析发现，邻近食管腺癌的Barrett食管组织中的糖皮质激素受体状态是一个独立的预后因素，这也可能是Barrett食管影响食管腺癌预后的机制之一[58]。

8 性别对食管癌的影响

食管癌发病同其他恶性肿瘤一样，具有较为明显的性别差异，一般男性高于女性，男女性发病比例为1.3∶1～2.7∶1。2020全球癌症统计报告显示，2020全球男性食管癌患者估计新发死亡病例数为246 840 例，女性食管癌患者估计新发病例死亡数为169 763例，男性死亡率是女性的2～3倍[1]。食管癌发病的性别差异，在其他多种恶性肿瘤中也被观察到，如男性发病率高于女性的还有肝癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤。而女性发病率高于男性的则有甲状腺癌。这种原因可能是性激素、性激素相关受体及生活工作方式差异造成。美国的一项流行病学调查表明，男、女性的食管腺癌发病的比例相差近10倍，这提示雌激素可能在食管腺癌发病中起了一定的保护作用。王建坡等[59]的一项通过对42 082例食管鳞癌患者家族史、性别及年龄等因素进行分析提示，雌孕激素可能是发病的保护因素，而睾丸相关激素可能是食管癌致病的危险因素。还有研究者发现食管癌细胞中存在雌激素受体的表达，雌激素受体的两种亚型ERα和ERβ在食管癌的发生中分别发挥不同的作用[60]。汤萨等[61]的研究显示，女性食管癌患者在50岁后食管癌发病率明显上升，并指出这可能与女性绝经有关。此外，2020年的一项研究发现染色体6q11.1上有1个变异，仅在男性个体中与Barrett食管和食管腺癌发病的风险有统计学意义[62]。

美国临床肿瘤学会的一项涵盖多人群的共计40 451 例食管癌患者的研究显示，性别是局部食管癌和弥漫食管癌的预后的独立影响因素[63]。国内外现已有多项同样证实性别是食管癌患者预后的独立影响因素的研究。性别对食管癌预后影响的分子机制暂不十分明确，但多数学者认为性激素在其中发挥着重要作用，有研究证实，雌激素受体表达较高的患者，因淋巴结转移较少而临床分期较早从而获得较好的预后。此外，2018年的一项研究显示，雌二醇的衍生物2-甲氧基雌二醇可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤的进展[64]；还有学者证实雌激素相关受体ERα阳性表达或ERβ阴性表达是食管鳞癌预后较差的独立影响因素[65]。相关通路及机制的研究或许提供了以性激素为中心靶点的抑制食管癌发生及改善食管癌预后的治疗的一种方向。

随着对食管癌相关研究的进展，对食管癌的认识有了一定加深，但食管癌的病因学及机制尤其是其对预后的影响，目前尚不十分清楚。本文初步总结归纳了食管癌致病因素及其对食管癌预后的影响。我国是食管癌高发国家，近一半全球食管癌新发病例位于我国。随着近年来多种诊治技术包含手术治疗、放化疗、靶向治疗及免疫治疗在内的多学科肿瘤综合治疗以及近年来新技术及新药物的应用，食管癌预后较前有所改善，但 5年观察生存率仅为18.4%[45]，仍然较低。针对食管癌病因的治疗是食管癌综合治疗的一部分，充分认识食管癌致病因素及其机制和其对食管癌患者预后的影响，对于减少致病因素的暴露、减少食管癌发生及改善食管癌预后具有重要价值。但值得注意的是，食管癌是一种多种因素导致的全身性复杂疾病，目前已有的研究大多针对食管癌的某一致病因素进行探讨，极少对多种致病因素的协同作用进行研究，这可能导致对食管癌发生机制的认识不充分。本文对食管癌致病因素及其对预后的影响进行探讨和总结，以期对食管癌的预防、筛查及治疗提供一定的参考。