Takayasu动脉炎诊断治疗的研究进展

栾青霞，张效艳，王巧燕

(潍坊医学院附属医院 a.免疫风湿科；b.产科，山东 潍坊 261035)

Takayasu动脉炎(Takayasu arteritis，TA)是小儿年龄段大肉芽肿性炎症的最常见原因，也是血管炎的第三大常见病因[1]。它是一种慢性非特异性炎症，最初由日本眼科医生Mikito Takayasu报道，并于1908年首次描述了该疾病患者视网膜的动静脉异常情况[1]。TA可导致血栓形成，管壁增厚，狭窄和闭塞性病变，破坏管壁的肌层和弹性层，最终导致器官缺血性功能障碍。但由于缺乏特定的症状和实验室生物标志物检查，无法有效评估疾病活动，使得该病无法及时发现。TA经常产生持续性损害，短期和长期患者的发病率和病死率存在明显差异，因此早期的诊断和治疗非常有必要。近年来，随着医学的更新发展，药物和外科手术相结合的治疗方式显示出良好的长期效果。本文详细分析总结了TA的病因、诊断以及治疗的最新研究进展，为TA的诊疗提供新思路，以期达到提高患者生存率和生存质量的目的。

1 TA病因

目前人们缺乏对TA发病机理的了解，病因在很大程度上是未知的。在遗传学上，动脉受累、表达和预后有不同的模式。一些报告指出，遗传因素可能在疾病的重要程度上起重要作用。2007年，Jeeva等[2]报道了一个多发性TA家族，支持尚未确定的遗传因素的作用。疾病发病机制主要是与HLA复合体的联系有关，并且存在种族差异[3-5]。HLA-B*52是日本患者中与该病相关的最重要的HLA区域，在韩国、印度、泰国和土耳其的病例中也得到证实。有趣的是，这种等位基因与左室壁异常、主动脉瓣反流和早期发病率相关，而HLA-B*39等位基因与肾动脉狭窄的发生和溃疡性结肠炎有关[6]。

在感染致病上虽尚无定论，但炎症过程始于外膜的血管已得到大家的共识。T细胞和巨噬细胞侵入血管的外层，从血管的外膜侧向内膜侧发展。由于糖胺聚糖、平滑肌细胞和成纤维细胞的沉积而导致内膜增厚。弹性纤维被纤维化所代替，导致所有三层都变厚。如果没有得到及时治疗，疾病进入慢性过程会引起血管狭窄、闭塞和动脉瘤形成。由人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)和MHC家族相关基因(MHC class Ⅰ chain-related gene，MⅠC)控制的自身免疫机制似乎会加快慢性炎症，从而促进内膜的动脉粥样硬化改变[3,7]。此外，在诊断为TA的患者中，发现有不少患者合并结核杆菌感染，其中青少年、儿童较为多见[8]。但结核病在TA中的作用存在争议，已发表的几篇病例报道表明，存在不同比率的TA患者有结核杆菌先前或同时感染迹象[9-10]。同时，在结核发病率低的国家，结核病与TA的关联弱得多[11]。

2 临床表现

TA分为2个阶段：初始急性期(大多数患者不明显)出现非特异性全身症状，包括发热、乏力、体质量减轻[12]；第二阶段的症状提示动脉闭塞和缺血(脉搏消失和杂音)，跛行和高血压[13]。如果延迟TA的诊断(这是经常发生的情况)，血管炎症可发展为狭窄、动脉瘤和终末器官缺血。在最近的1份报告中，TA患者死亡的中位年龄为38(25～47)岁，血管肠系膜缺血和主动脉瘤破裂是死亡的主要原因[14]。

此外，TA的临床表现根据疾病的时间点不同表现不一。在早期活跃的炎症阶段，非特异性全身症状占主导地位，可持续数周或数月，此时常常被临床医生忽视或误诊为其他急性炎症疾病。病程呈现缓解和复发的循环过程，复发常发生在新的动脉区域，导致活动性和非活动性病变(并发症)并存，而慢性晚期则表现出局部缺血和继发动脉栓塞的症状，因此迫切需要依靠临床评分和生物标志用于早期疾病的诊断和评估[15]。此外，该病还会引起器官特异性损害，比如心脏血管功能、神经功能、肠胃功能、肾功能等损伤。

3 诊断标准

对于临床医生而言，TA的诊断具有挑战性。患者通常由于高血压、血管挫伤、四肢间血压不对称或四肢不对称动脉搏动而引起注意，有时伴有发热，不适或肌肉骨骼症状。即使在疾病的活跃期，急性期蛋白也可能完全正常。TA的诊断是基于主动脉或其主要分支病变的表现，因此应该注重对整个主动脉及其主要分支进行评估。

在成年人中常用的是Ishikawa诊断标准，它是基于3个主要标准和10个次要标准，将血管造影术作为确定大血管受累的主要影像学手段[16]。常规诊断标准还包括美国风湿协会分类标准，用于区分TA和其他脉管炎，但敏感度较低，有必要及时更新更加有效的分类标准[17]。目前并没有准确的儿童TA诊断标准，2010年，Ozen等[18]提出了针对儿童TA的EULAR/PRINTO/PRES诊断标准，包括主动脉或其主要分支和肺动脉的血管造影异常(常规CT或MRI)以及以下至少1项：脉搏短绌或跛行;四肢任一肢体收缩压差异> 10 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)；大动脉杂音或可触摸到的震颤；高血压；C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)或红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平升高。当满足这些标准时，敏感度和特异度较高。然而，由于多种因素的影响，儿童TA的诊断存在较大难度。在该病的急性期，临床表现不典型，无敏感性较高的TA诊断标志物。发热、盗汗、体质量减轻、贫血和头痛等症状较为常见，由于缺乏一定的临床意识，这一阶段通常无法确诊。

此外，TA为慢性进程，准确地判断炎症是否处于活动期对于正确选择治疗方式，降低疾病复发率至关重要。目前对于判断TA的炎症活动性尚无全球公认的标准，大多采用美国国立卫生研究院提出的判断标准[19](表1)。

4 影像学检查

TA是全身系统性血管疾病，临床上常用影像学检查包括多普勒超声、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)、计算机断层血管造影(computed tomography angiography，CTA)、数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。其中，DSA是确诊TA的常规评估方法，它可对血管腔进行有效评估，但具有侵入性，使患者暴露于电离辐射中，评估疾病活动的敏感度低。出于这些原因，目前已逐渐被MRA取代，MRA属于非侵入性检查，它可以在大多数血管处于炎症阶段时提供有关动脉管壁的解剖结构，是当前诊断和监测TA疾病活动的最常用方法，在儿童中广泛使用，但它与疾病活动性无关[20]。多普勒超声可以很好地测量动脉壁厚度，价格便宜，无辐射，对疾病具有相当的敏感度，但依旧未直接地测量炎症。此外，弥散加权MRI可能是评估血管炎症区分活动性和非活动性动脉病变的有效影像学手段[21]。

另一方面，CTA具有更高的分辨率，可以在3D重建图像中提供出色的解剖学细节，但会使患者暴露在高辐射下，不适合重复进行随访评估。MRA和CTA均提供横断面动脉壁图像，允许检测壁内炎症，显示出较高的特异度和敏感度，可用于诊断和疾病活动性评估[22]。在过去的10 a中，由于无创诊断成像技术的发展和药物治疗的发展，动脉并发症有所减少，但在复杂患者的诊断和治疗方面仍存在较大差距，还需要更深层次地研究疾病基本的病理生理过程，为临床的诊断治疗提供依据[23]。

TA的炎症标志对于疾病的诊断、治疗和预后评估具有重要意义，但目前并没有特异性的实验室检查或疾病活动时可用于验证的生物标志物。临床上常用炎症评价指标包括血常规、CRP、ESR，但TA属于非感染性慢性炎症，这些指标的敏感度和特异度并不理想。血常规是感染性疾病最常用的化验指标，血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphoccyte ratio，PLR)是一个可以反映机体炎症反应状态的标志物[24]，它与肿瘤、心血管疾病及自身免疫性疾病等有关[25-27]。Li等[28]对比了289名TA患者和280名健康志愿者的血液指标，发现PLR值升高与疾病的炎症活动相关。CRP和ESR也是临床上常用的感染性和自身免疫性炎症指标。在TA患者体内，通常CRP水平会升高，且随疾病缓解而下降。同时，Cheng等[29]通过对比178例TA患者和229名健康者，结果显示CRP水平与疾病严重程度呈正相关。虽然有研究认为CRP无法诊断TA，对疾病炎症活动的评估没有意义[30]，但在2008年日本循环学会提出的诊断TA炎标准中，CRP升高可作为支持性诊断[31]。此外，ESR升高与TA患者支架植入术后残余狭窄和再狭窄的发生相关[19]。

除临床常用指标外，学者们也进行了不少血液指标的探索。免疫球蛋白作为血清抗体主要成分，Pan等[32]发现在瓣膜受累的TA患者中，IgA和IgG水平显著升高。白细胞介素也在TA发病机制中发挥一定作用，白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、IL-9等均已证明与TA的发病机制紧密相关[33]。其中很多研究结果显示，靶向抑制IL-6通路是治疗TA的有效方法[34-35]。处于缓解期的TA患者经常会检查到动脉受累，但临床上使用的生物标志物和活动标准不能检测动脉壁内发生的炎症。Tombetti等[36]发现TA患者中血浆PTX3(pentraxin-3，炎症标志物)水平受到动脉炎症和血管受累的影响，可能是诊断疾病活动期的一个指标。相对而言，临床常用炎症指标只是反映了全身炎症的负担。

虽然近年来关于TA的炎症标志物研究较多，也有不少标志物的特异度和敏感度均高于传统CRP和ESR，但纳入研究的样本量有限，需要多中心研究数据的支持。TA标志物的研究不仅对于疾病诊断和预后评估有着重要意义，也逐步应用于临床药物的研发与应用。

5 治疗

2018年，Hellmich等[37]更新了欧洲抗风湿病联盟2009年关于TA的治疗方案，建议在通过影像学或组织学检查证实可疑诊断后，立即开始大剂量糖皮质激素治疗(每日40～60 mg)，以诱导TA缓解。在所有TA患者中，将非生物糖皮质激素保留剂与糖皮质激素结合使用，生物制剂用于难治性或复发性患者。近年来，学者们在生物制剂领域取得显著成果，抗肿瘤坏死因子抑制剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗在难治性TA的病例中得到应用，取得良好疗效[38]。此外，抗CD20单克隆抗体如利妥昔单抗和抗IL-6受体抗体如托珠单抗等对TA活动期的治疗也有一定效果[39]。有研究表明，利妥珠单抗治疗比接受环磷酰胺治疗患者具有更好的疗效和安全性[40]。随着TA其他炎症标志物的发现，将会有更多新型生物制剂被应用于TA的药物治疗，这对于治愈及改善疾病预后有重要意义。

血管外科手术在TA患者的治疗中具有辅助作用，可以降低病死率并改善长期预后。对于继发性肾动脉狭窄、有症状的冠状动脉缺血和脑血管疾病、严重的主动脉瓣关闭不全、肢体缺血和有破裂风险的动脉瘤以及由此继发无法控制的高血压，应考虑手术或血管内手术[41]。随着医学靶向药物制剂的应用和加速康复理念的提出，创伤小的介入手术在TA中表现出广阔的应用前景。

6 小结

综上所述，TA发病机制复杂，疾病早期诊断难度大，患者预后不理想。随着医学技术的不断进步，诊断标志物和新型生物制剂的研制应用，可以对TA的临床预测进行综合评估，降低患者的并发症和病死率，可能会很快应用于临床的诊断治疗。