听觉优先效应在下丘的作用机制研究进展

葛鑫颖 周沫 王彦君 李晓婷 刘锦峰 戴金升 刘梦婷 张娟 王宁宇

首都医科大学附属北京朝阳医院耳鼻咽喉头颈外科(北京 100020)

声源定位的实现有赖于双耳信号，而双耳信号依靠耳间时间差(interaural time difference，ITD)和耳间强度差(interaural level difference，ILD)以及耳廓频谱等完成，对于单耳或双耳听力下降的患者，通过各种辅听设备进行辅听之后听力虽然有所提高，但在复杂声学环境下其声源定位能力及言语识别率仍较差[1，2]，这提示我们，复杂声环境下声源定位不仅仅取决于双耳信号，尚有其他机制参与，如优先效应(precedence effect，PE)[3]。

1 听觉优先效应概念及其意义

在复杂声环境下，声源产生的声波向各个方向传递，一部分原始声波直达听者，称为领先声，另一部分遇障碍物如桌椅、墙壁等形成反射声波，反射声波与原始声波具有相同的性质，但携带的方位信息不同，且反射声波常延迟数毫秒传到听者，称为滞后声，因此，当领先声与滞后声之间的间隔时间(inter stimulus delay，ISD)较短时，听者只感受到领先声的空间位置，从而可以准确进行声源定位的判断;而随着ISD的延长，听者恰好能听到领先声和滞后声两个声音并且能够准确定位两个声音，此时的ISD称回声阈值(echo threshold，ET)[4]。这种在复杂声环境下可以准确辨别目标声源的机制称优先效应，它是由学者Wallach[5]于1949年首次提出，通过对人类和动物优先效应行为学的研究发现存在三种典型现象:领先声与滞后声的总和定位，领先声优势定位和滞后声辨别压制。总和定位和优势定位时，听者只能听到一个声音，即领先声;而当ISD与ET相等或超过ET时，听者则可以听到领先声和滞后声，并准确辨别其方位信息。进一步通过对优先效应实验范式的研究发现利用优先效应领先声和滞后声所形成的主观空间分离可以帮助听者将注意力集中在目标言语上，从而提高听者的言语识别率。在实际运用中，同样具有重要意义，如在复杂声学环境中，老年人与年轻人相比对于目标语句的领先声和反射声之间的知觉整合能力降低，言语识别率及声源定位能力下降[6]；另外，在剧场的扩声设计中，也会利用优先效应所形成的主观空间分离来解决声像不统一等问题。

如果领先声和滞后声的方向性信息被听觉系统统一化接收处理，那听者将听到来自四面八方的声音，无法确定目标声源的真实位置。有学者报道下丘损伤的个案，发现下丘局灶性病变导致回声抑制作用减弱，声源定位能力下降，表明完整的下丘是形成优先效应的必要条件[7]。综上，听觉优先效应实际上是一种目标声源信息保护机制，是确保听者在复杂声学环境下排除所有滞后声的干扰，准确定位目标声源，辨认目标言语从而提高言语识别率的重要前提。明确其机制有助于我们更好地理解听者在复杂声环境下如何准确判断声源位置，为进一步增强辅听患者声源定位能力进而提高其言语识别能力奠定理论基础。

2 听觉优先效应的神经机制

既往动物研究发现在听觉通路各核团的神经元均存在类似于行为学上领先声对滞后声的压制现象:当ISD较短时，听觉神经元对滞后声的反应被领先声压制，随着ISD的延长，滞后声反应逐渐恢复，从而获得滞后声压制反应曲线，而由于听觉中枢神经元对滞后声的压制反应曲线与行为学研究中的融合效应曲线类似，大多数学者推测优先效应的作用基础是由于听觉传导通路各核团神经元存在滞后声压制现象[3，8-11]。

学者Fitzpatrick[12]等在听神经、耳蜗核、橄榄复合体、下丘(inferior colliculus，IC)和听觉皮层等均观察到了滞后声压制现象。Kidd[13]等研究发现外侧丘系背核亦存在滞后声压制现象。此后，Yin[8]等通过总结，分析中枢听觉系统的神经解剖及相关电生理实验结果，提出了五个滞后声压制产生的主要部位:听神经、耳蜗核、橄榄复合体、外侧丘系背核和IC。因为IC大多数神经元对声空间位置敏感且其滞后声压制恢复曲线在形状及时程方面与行为学融合效应曲线最为接近，大多数学者认为IC是优先效应形成的关键部位[14，15]。

通过大量电生理相关研究，学者们推断滞后声压制的形成主要与突触抑制有关[16]。Song[17]等发现使用戊巴比妥钠麻醉后，IC神经元对滞后声的压制反应增强，而且这种增强效应随着麻醉的变浅而逐渐减退，由于戊巴比妥钠的主要药理作用是与抑制性突触后受体结合激活氯离子通道，导致大量氯离子内流，膜内电位更负，阻碍动作电位的形成，从而产生突触后抑制作用，推测戊巴比妥钠通过增强γ-氨基丁酸介导的突触抑制作用对IC神经元对滞后声放电产生压制，这也提示γ-氨基丁酸介导的抑制机制很可能与优先效应的形成机制密切相关;同样，Wang[18]等通过在IC局部微电泳抑制性递质GABA，发现其可以增强对滞后声的压制作用。综上，这些差异影响均提示优先效应发生的机制是由于突触抑制。

为了进一步了解听觉优先效应在IC的作用机制，我们分析了IC的解剖特点、抑制性递质基础及抑制性投射的来源等。

3 听觉优先效应在IC的作用机制

3.1 IC的解剖特点

IC是听觉中枢系统上行传导通路中的重要中继核团，根据其细胞特点分为中央核(central nucleus of IC，CNIC)，背侧皮质(dorsal cortex of IC，DCIC)，外侧皮质(lateral cortex of IC，LCIC)及下丘间联合(nucleus of the commissure of IC，CoIC)。背侧皮质主要是在IC背侧表面形成纤维网，主要为中等大小的细胞;而外侧皮质位于IC的外周与DCIC相连，共同形成IC背部和外侧表面的纤维囊[19]，其内以大型多极细胞为主要特征;中央核则主要为小而密集排列的盘状细胞和星形细胞，盘状细胞占85%左右，盘状细胞和树突与外侧丘系的上行投射纤维构成了IC的层状结构，称纤维树突层[20]，是CNIC音频地图分布的基础[21，22]。CNIC为听觉投射的重要部位，主要功能是处理听觉信息，而DCIC和LCIC通过抑制性投射对CNIC起一定的调控作用[23-25]。正是由于IC这种特殊的分区结构，明确了听觉投射的主要部位和调控部位，为IC接受信息输入和信息加工奠定了基础。

3.2 IC抑制性投射的递质基础

IC中主要涉及两种抑制性神经递质:甘氨酸(glycine，Gly)和 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)。电生理和免疫组化研究显示IC存在Gly能和GABA能抑制性投射[25]。Gly主要来源于同侧的上橄榄外侧核，而GABA主要来源于双侧的外侧丘系背核及IC内部各亚区的纤维投射，其中，GABA能抑制性投射为IC的主要抑制性投射来源[26]。GABA受体在下丘分为GABAAR和GABABR。GABAAR主要存在于突触后膜上，激活后增加突触后神经元细胞膜对氯离子的通透性，引发大量氯离子内流，导致细胞膜超极化，引发抑制性突触后电流的产生，从而产生抑制作用[27]。GABABR在突触前膜及后膜上均有分布，位于突触前膜的受体兴奋引起Ca2+内流减少，进而引起GABA释放减少，而抑制其受体后，突触后电流幅值仅有部分减小;而突触后膜上的受体具有与GABAAR相似的功能，起抑制作用[28]。Song[17]等发现使用GABAAR激动剂戊巴比妥钠麻醉大鼠可增强对滞后声的压制反应，而Wang[18]等在IC局部微电泳GABA发现其可以增强大鼠IC神经元滞后声的压制作用，以上提示听觉优先效应在IC的作用递质基础可能为GABA能来源。

3.3 IC滞后声压制的作用机制

如前所述，优先效应的发生机制是由于突触抑制作用，而IC接受大量的抑制性投射，学者们分别对IC接收的上行抑制性投射[26]，如外侧丘系背核、上橄榄外侧核是否影响优先效应在IC的形成进行了研究。

外侧上橄榄核对IC亦存在抑制性投射，包括GABA能来源及Gly能来源的抑制性投射[29，30]。有学者通过在体电生理细胞外记录发现在上橄榄复合体处记录到的滞后声抑制与在IC观察到的神经元放电压制时程相似，推测外侧上橄榄核对IC的GABA能抑制性投射对IC的滞后声压制起一定作用，提示优先效应在IC的形成受外侧上橄榄核的GABA能抑制性投射影响[10]。

外侧丘系背核存在对IC的GABA能抑制性投射[31]。Pecka[32]等学者发现在蒙古沙鼠IC神经元领先声对滞后刺激声产生持续性抑制作用，提示外侧丘系背核对IC的GABA能抑制性投射参与优先效应在IC的形成。

而IC内部各亚区之间亦存在复杂的投射，包括兴奋性及抑制性投射，但是抑制性投射起重要作用[25]。同侧DCIC和LCIC对CNIC存在抑制性投射，且IC内部的抑制性投射的递质基础为GABA能来源[25，33-35]。

4 听觉优先效应在IC的在体电生理研究

由于听觉优先效应在IC的电生理相关研究主要包括离体和在体两大部分，由于在体电生理记录技术能更准确的模拟给声条件等情况，与动物行为学实验更相符，学者们大多采用在体电生理记录技术观察麻醉及清醒状态下动物IC神经元放电情况，以期了解听觉优先效应的机制。

由与IC神经元自发放电较少，且其放电与声刺激呈锁向关系，学者们采用在体电生理细胞外记录技术，根据声刺激与峰电位在时间上具有锁相的特点，通过不同的时间间隔来观察神经元的放电数，以明确领先声与滞后声所诱发的反应，及不同的实验条件对领先声和滞后声诱发放电的影响。

根据神经元对不同ISD的成对刺激声中的滞后声的反应，绘制神经元对滞后声反应随ISDs变化曲线来衡量神经元对滞后声的压制恢复情况，称为恢复曲线，较短ISD时，领先声对滞后声存在压制，随着ISD的延长，神经元对滞后声的反应逐渐恢复，当滞后声诱发神经元放电水平达到其作为单独刺激声播放时诱发放电水平50%的刺激时间间隔称50%恢复时间，即半极大刺激时间间隔(halfmaximal inter-stimuli delay，half-maximal ISD)，在PE的在体电生理研究中常作为一个量化指标来评价神经元对滞后声的压制程度[17]。

虽然在听觉通路的各个水平均存在滞后声压制现象，但是听觉通路不同核团的神经元对滞后声压制程度不同，听神经、耳蜗核神经元的半极大刺激时间约为2-4毫秒，而当ISD为8毫秒时大多数神经元对滞后声的反应已完全恢复[3，36]。Fitzpatric[10]等比较了清醒兔子上橄榄复合体和IC的平均半极大刺激时间，发现上橄榄复合体神经元的半极大刺激时间多数小于4毫秒，IC的平均半极大刺激时间约6毫秒;而清醒猫的IC神经元平均半极大刺激时间约10～15毫秒[37]；听皮层神经元对ISD小于50毫秒的成对刺激声中的滞后声刺激反应很少[38]。这种声信号随着听觉通路的上行传导高位听觉核团对滞后声的压制时间比低位听觉核团对滞后声的压制时间延长，提示我们声信号在听觉通路上传过程中不断得到修饰和整合。

5 展望及探讨

听觉优先效应机制复杂，涉及听觉通路中各个核团，亦与我们的生活息息相关，尤其对于辅听患者在复杂声环境下的声源定位能力及言语识别率的提高有重要意义，如是否可以通过对辅听设备的调制，增加与优先效应相关的声刺激空间虚拟听觉训练，提高辅听患者的听觉系统对干扰信号的压制、回避能力和对空间知觉整合的能力，进而改善他们的声源定位能力和言语识别能力。此外，目前对于听觉优先效应的研究较少，借助于现有的神经环路相关研究的技术手段，我们可以对优先效应在听觉中枢各核团的形成机制以及在整体听觉通路传递整合的机制进行研究讨论，进一步为提高辅听患者的声源定位能力及言语识别率提供帮助。