迷走神经刺激联合声刺激治疗耳鸣的研究进展

魏星黄力平李慧丹

1南昌大学第二附属医院康复医学科（南昌 330006）

2江西中医药大学体育健康学院（南昌 330004）

3天津体育学院实验教学实训中心（天津 301617）

耳鸣是一种常见的临床症状，是指在没有任何外部声源或电刺激存在情况下的声音感知。研究发现，成人耳鸣的患病率约为10%-15%，约有1.5%-3%的耳鸣患者受到中度至重度的困扰[1]。耳鸣症状与焦虑、抑郁、睡眠持续时间减少密切相关，约有1%的耳鸣患者日常生活受到严重影响[2,3]。虽然耳鸣的发病机制目前尚不清晰明了，但普遍认为耳鸣发生后，中枢神经系统听觉回路中的不适应性可塑性改变在一定程度上是造成慢性耳鸣的原因之一[4]。目前针对于耳鸣的治疗方法有很多，但没有任何一种治疗方法被证实对所有耳鸣患者均有效，仍需不断探索安全、有效的治疗方法或方案。迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一种可以对中枢神经系统进行调节的神经调控技术，在脑卒中患者和耳鸣患者中均取得了一定疗效[5,6]。近年来，一些动物实验和临床研究发现，VNS联合声刺激能够改善耳鸣、调节听觉皮层功能[7,8]。本文现将VNS联合声刺激治疗耳鸣及其对听觉皮层的影响综述如下。

1 VNS联合声刺激在治疗耳鸣中的应用

1.1 植入VNS联合声刺激治疗耳鸣

植入VNS是指通过外科手术将螺旋形电极缠绕在颈部的迷走神经干上，将刺激器埋藏于锁骨下区，调节装置参数与模式以产生电流刺激迷走神经，经迷走神经上行传导通路对皮层相关区域的功能进行调节。在一份案例报告中，国外学者将迷走神经刺激电极植入1名慢性耳鸣患者（病史长达14年）的左侧颈部迷走神经，之后进行为期4周（每周5次）的VNS联合声刺激治疗，VNS参数如下：刺激强度为0.8mA、波宽为0.1ms、频率为30Hz、刺激时间为2.5h/天；结果发现耳鸣障碍评估量表（Tinnitus handicap inventory，THI）、耳鸣反应问卷（Tinnitus reaction questionnaire，TRQ）得分分别较治疗前下降了48%、68%，耳鸣障碍问卷（Tinnitus handicap questionnaire，THQ）、耳鸣活动问卷（Tinnitus activities questionnaire，TAQ）得分分别下降了14分、23分[9]。提示了VNS联合声刺激治疗能够改善慢性耳鸣严重程度。这与之前的一项前瞻性研究的结果有相似之处，国外研究者对10名慢性耳鸣患者进行VNS联合声刺激治疗（VNS参数同上），经过4周（每周5次）的治疗和2个月的随访，THI得分分别下降了10.92%和11.78%、最低掩蔽声级（Minimum masking level，MML）分别下降了12.33dB和14.17dB[10]。表明了VNS联合声刺激不仅能够改善耳鸣严重程度、降低耳鸣MML，而且疗效能够持续。研究者为了确定某些药物是否可能干扰迷走神经刺激疗法，10名耳鸣患者被分为非药物组（n=5）和药物组（n=5）,非药物组只接受VNS联合声刺激治疗，药物组除了接受VNS联合声刺激治疗外，还接受药物（毒蕈碱拮抗剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、γ-氨基丁酸激动剂）治疗；经过4周治疗后，发现药物组和非药物组THI得分分别下降了0.97%和28.17%，MML分别下降了4.25dB和18.8dB[10]。说明了VNS联合声刺激治疗能够改善耳鸣，也提示了一些药物会影响VNS联合声刺激治疗耳鸣的疗效，在进行VNS治疗的同时，避免应用此类药物。VNS联合声刺激治疗不仅能够降低耳鸣的严重程度，而且能够降低耳鸣响度。在2017年的一项研究中，Vanneste等人[7]招募来自美国和比利时的18名耳鸣患者，均接受迷走神经刺激器的植入，18人接受不同时长的VNS联合声刺激治疗（VNS参数同上），在治疗结束后进行评估，结果发现耳鸣响度视觉模拟评分（Visual analogue scale，VAS）、THI得分均显著低于治疗前。在一项长达一年的研究中，Tyler等人[11]将30名耳鸣患者分为实验组和对照组，实验组进行VNS联合声刺激治疗（VNS参数同上），对照组进行单纯VNS治疗，共6周；6周后实验组保持上述治疗，对照组转为联合治疗，12周后进行评估并开展为期1年的家庭治疗。结果显示治疗6周后，实验组THI得分显著低于治疗前，对照组无明显变化；1年后，THI、THQ、TFI、耳鸣响度VAS评分均显著低于治疗前。提示VNS联合声刺激治疗能够显著降低耳鸣严重程度和耳鸣响度且疗效优于单纯VNS治疗，也说明了随着治疗时间的延长，疗效越明显。上述研究均说明了VNS（VNS参数：刺激强度为0.8mA、波宽为0.1ms、频率为30Hz、刺激时间为2.5h/天）联合声刺激治疗能有效改善耳鸣，减轻耳鸣症状，但更精准的治疗周期、疗效的持续时间以及其它VNS参数对耳鸣的有效性还需要进一步研究，需要更多的随机对照研究来进一步推动VNS联合声刺激治疗耳鸣在临床中的应用。

1.2 经耳迷走神经刺激（Transauricular vagus nerve stimulation，taVNS）联合声刺激治疗耳鸣

近年来，taVNS作为一种无创的脑神经调制治疗方法，逐步被应用于治疗慢性耳鸣。在动物研究中发现，耳鸣大鼠听性脑干反应阈值显著高于非耳鸣大鼠[12]，一段时间的taVNS联合声音掩蔽法能够显著降低耳鸣大鼠听性脑干反应的阈值[13]，提示此疗法可调节听觉神经至脑干通路的神经电活动。在临床研究中，taVNS联合声刺激治疗耳鸣也取得了一定的成效。国外学者采用taVNS联合声刺激的治疗方法对10名耳鸣患者进行治疗，共治疗7次，10天内完成，taVNS治疗参数和方案如下：频率为25Hz、刺激部位为左耳屏、刺激时间为45-60min/次、刺激强度约为0.8mA；结果发现治疗后耳鸣响度和耳鸣困扰VAS得分较治疗前下降超过20分、THI得分较治疗前显著下降，提示taVNS联合声刺激能够改善耳鸣症状、减轻耳鸣严重程度[14]。在此项研究中还有其他8名耳鸣患者参与了脑磁图的研究，在进行taVNS或停止taVNS的时候运用脑磁图测量听觉N1反应，发现进行taVNS时，N1反应振幅明显降低，提示听觉皮层的激活可以被taVNS所调节[14]。说明了taVNS联合声刺激改善耳鸣可能与taVNS对听觉皮层的调节有关。此后，也有国外学者[15]发现taVNS联合声刺激治疗能够降低耳鸣患者的耳鸣响度VAS评分和主观耳鸣意识评分，但taVNS参数和方案（频率为25Hz、波宽为0.2ms、刺激部位为左耳甲区、刺激时间为30min/次、刺激强度为患者耐受的最高水平）与之前的研究有所不同。上述研究均说明了taVNS联合声刺激治疗能够有效改善耳鸣，但是关于taVNS的治疗参数和方案均有所不同，多种治疗参数均能达到改善耳鸣的效果，但taVNS最佳治疗参数还需要不断探索。

1.2.1 taVNS治疗耳鸣的刺激部位选择

临床实验研究表明，在左侧耳屏[14,16]、耳甲腔[5,17]、耳甲艇[15]进行VNS治疗均能有效改善耳鸣。心脏主要由右侧迷走神经纤维支配，选择刺激左侧耳部迷走神经纤维，能够降低心脏副作用的风险。上述研究均能改善耳鸣可能与激活迷走神经的程度有关。在2002年的一项解剖学研究中，Peuker等人[18]通过对尸体耳部进行解剖，发现耳甲艇区域皮肤完全由迷走神经耳部分支所支配、耳屏区域皮肤有45%由迷走神经耳部分支所支配、耳甲腔区域皮肤有45%由迷走神经耳部分支所支配，这可能是激活迷走神经的解剖学基础。国外学者采用taVNS分别刺激人体左侧耳部的耳甲艇、耳屏、耳甲腔以及耳垂等区域，并且利用功能性磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术，观察在taVNS时迷走神经上行传入通路的激活情况；结果发现刺激耳甲艇、耳屏区域时能够引起迷走神经上行传入通路的强烈激活[19]。说明了在耳屏、耳甲腔、耳甲艇等处刺激迷走神经均能够在一定程度上改善患者耳鸣，但是最佳刺激部位还需要进一步探索。

2 VNS联合声刺激治疗对耳鸣患者中枢神经系统的影响

2011年发表在“nature”的一篇文章中提到“耳鸣大鼠的中枢听觉系统发生了病理性的可塑性变化，例如：初级听觉皮层频率拓扑图结构发生改变、自发放电率增加、兴奋性和同步性增加”[8]。在临床研究中也发现了类似的现象，Ghazaleh等人[20]应用fMRI来检测耳鸣伴单侧听力丧失患者的初级听觉皮层功能活动的改变，发现与健康人相比，患者初级听觉皮层低频代表区增加以及反应振幅增加。这说明耳鸣患者初级听觉皮层可能发生了一些异常的可塑性变化。

VNS作为神经调控治疗，联合声刺激能够有效调节初级听觉皮层的可塑性[21,22]。Engineer等人将耳鸣大鼠分为治疗组和对照组，治疗组进行VNS联合声刺激治疗，对照组只进行VNS或声刺激治疗或不进行任何治疗，结果发现VNS联合声刺激治疗能够促进耳鸣大鼠听觉皮层频率拓扑图结构趋于正常，降低听觉皮层同步性[8]，说明了VNS联合声刺激治疗在一定程度上能够使发生病理性可塑性变化的中枢听觉神经系统重新正常化，与上述两项研究相互印证。在临床研究中也发现了类似的现象，VNS联合声刺激治疗可以改善耳鸣、降低左侧听觉皮层γ波同步性，而γ波同步性的降低与耳鸣响度的降低有关[7]。说明了VNS联合声刺激治疗可以通过调节听觉皮层的功能来改善耳鸣。上述这些变化可能与迷走神经上行传入通路和刺激迷走神经在脑内所产生的效应有关。迷走神经上行投射到孤束核，通过后者继续投射到包括大脑皮层在内的多个脑区域[23]。在左耳屏和耳甲艇进行taVNS治疗能够显著激活迷走神经上行传入通路，并且能抑制耳鸣患者的听觉区、边缘系统和其他与耳鸣相关的非听觉区的神经活动[19,24]。VNS还能够调节脑内 NE[25]、5-HT[26]、Ach[13,25,27]等神经递质的释放，这些神经递质均参与皮层重塑，阻断NE、Ach和5-HT后[28-30]，VNS的作用就消失了，表明VNS治疗需要这些神经递质的参与。综上所述，耳鸣患者的听觉皮层可能产生了异常的重塑，而VNS联合声刺激治疗能够促进耳鸣患者听觉皮层的再次重塑，其过程可能需要一些脑内神经递质的参与。

3 VNS治疗耳鸣的安全性

植入式VNS应用过程中所产生的不良事件多数与手术和电刺激本身有关，手术可能导致感染和心律失常，电刺激可能导致咳嗽、感觉异常、疼痛和声音改变等这些不良事件，但这些症状随着时间的推移普遍减轻[31,32]。在植入式VNS治疗耳鸣的研究中发现，有1-2例患者声音嘶哑、声带活动受限，但经过一段时间后逐渐恢复正常[10,11]。上述研究均说明了植入式VNS在耳鸣患者中的应用是相对安全的。

taVNS作为一种无创治疗耳鸣的方法，通过电刺激人体皮肤而达到治疗的作用，可以避免因手术而导致的不良反应，例如感染、声带麻痹等，而且不用承担手术的费用，但在进行电刺激的过程中可能会导致一些不良事件的发生，例如轻微皮肤刺激、眩晕等[31]。在一项系统综述中，共有1322名受试者接受经皮VNS治疗，最常见的副作用是电极放置区域皮肤过敏（18.2%)、头痛(3.6%)和鼻咽炎(1.7%)[33]。上述研究表明经皮VNS是安全的，耐受性良好。刺激迷走神经可能会产生与心脏功能相关的不良事件，例如：心率降低[34]。为探索taVNS治疗对慢性耳鸣患者心脏功能的影响，国外学者招募了24名耳鸣患者，接受一段时间的taVNS治疗后，结果发现2例与心脏功能相关的不良事件，其中1例患者心悸发作（列为严重不良事件）、1例患者发生左束支传导阻滞；经过分析研究人员认为这两起不良事件不是由taVNS引起的[35]。此后，在两项关于taVNS治疗耳鸣的国外研究中，所有耳鸣患者在治疗过程中均没有产生特定的不良反应，如心动过缓、血压变化等[14,15]。以上研究均说明taVNS不会影响心脏的正常功能，对耳鸣患者来说是一种安全的疗法。taVNS通过电刺激人体还可能使患者产生一些其他的不适。taVNS应用于临床的过程中，也发生过一些轻微的不良反应，例如电极接触处出现皮肤潮红、刺痛、头晕、疲劳、咳嗽等，但这些症状在短期内均能恢复正常[17,36,37]。综上所述，taVNS在治疗耳鸣的过程中可能会对患者产生一些轻微的、短期能自愈的不良反应，但并未导致一些严重的不良事件发生，说明taVNS在耳鸣患者中的应用是安全的。

4 小结

VNS联合声刺激是一种新的治疗手段，能够安全有效的减轻耳鸣症状、改善耳鸣，这可能与听觉皮层重塑有关，但其具体作用机制还有待于深入了解。VNS联合声刺激应用于耳鸣康复所取得的可喜结果为改善耳鸣提供了一种新的思维，脑神经刺激联合声刺激在中枢神经系统中发挥着重要调节作用。未来的研究应着眼于：①扩大样本量，进行随机对照实验，优化VNS刺激参数及探索最佳刺激部位，最大限度地提高VNS联合声刺激治疗在耳鸣患者中的疗效；②进一步探索VNS联合声刺激对耳鸣患者听觉皮层的影响，了解耳鸣改善与听觉皮层重塑的相关性。