灸法治疗类风湿关节炎的临床研究进展

罗业浩 方刚 许栋涵 陈格尔 韦露秋 庞宇舟

(1广西中医药大学壮医药学院，广西 南宁 530200；2澳门科技大学中医药学院)

类风湿关节炎(RA)是一种全身性和慢性自身免疫性炎性疾病，其临床特征为关节肿胀、关节压痛和滑膜关节破坏，从而导致严重的活动功能障碍〔1〕。RA是最常见的系统性炎症性关节炎，全世界的终生患病率高达1%。妇女、吸烟者及有该病家族史的人最容易受到影响〔2〕。RA患者不仅伴随进行性加剧的关节疼痛及关节变形等症状，而且更容易感染淋巴组织增生性癌症和其他自身免疫性疾病，从而使患者生活质量严重下降〔3〕。目前RA的治疗主要以药物治疗为主，如非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素、缓解疾病的抗风湿药、Janus激酶(JAK)抑制剂和生物仿制药等〔4〕。然而，这些药物虽然可缓解RA发展进程，但对于中枢神经、心血管系统、肝肾功能等不良反应较大〔5〕。近年来大量临床资料显示，艾灸在临床上常被用于治疗RA，且具有良好的临床效果〔6〕。本文对2015年1月至2020年3月期间艾灸治疗RA的临床应用研究进展进行综述。

1 资料与方法

1.1文献检索范围及方法 以“灸”“艾灸”“类风湿关节炎”“rheumatoid arthritis”和“moxibustion”等为检索词，采用计算机检索的方法，在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WANFANG)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrane Library中进行文献检索，检索时间为2015年1月至2020年3月。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①文献类型：临床研究，包括随机对照试验、半随机对照试验；②研究对象：根据中医或西医诊断标准明确诊断为RA的患者；文献中虽缺乏明确诊断标准，但作者明确叙述症状及体征与RA相符的患者；③干预措施：主要以灸法为治疗手段(温和灸、温针灸、督灸、热敏灸等)，单独或联用药物或其他非艾灸疗法均可。排除标准：①非RCT临床试验；②动物试验；③综述、评论性文献及个案；④重复报道的临床研究文献;⑤疗效评价指标不明确或者数据缺失的低质量文献。

2 结 果

2.1检索结果 最终整理纳入临床研究文献93篇。2015年14篇，2016年15篇，2017年14篇，2018年25篇，2019年22篇，2020年目前3篇。

2.2干预手段分布 温和灸31篇(33.32%)，温针灸25篇(26.87%)，督灸16篇(17.19%)，热敏灸、隔附子饼灸、藏医火灸均为3篇(均3.23%)，隔姜灸、壮医药线点灸、麦粒灸均为2篇(均2.15%)，陈艾炜熿灸、回医烙灸、三伏天灸、赵氏雷火灸、痹通膏灸、3种及以上疗法均1篇(均1.08%)。

2.3中医证型分布 在提出根据辩证分型使用灸法治疗RA的35篇文献中，中医分型中寒湿痹阻型18篇(51.43%)、风寒湿型6篇(17.14%)、肾虚寒凝型4篇(11.43%)，痰瘀互结型、肝肾亏虚型均为2篇(均5.71%)，热邪阻痹型、瘀血阻络型、湿热痹阻型均1篇(均2.86%)。

3 艾灸治疗RA依据

RA的发病机制目前尚未完全阐明。Th17细胞与Treg细胞在RA的发生及发展中起着关键的作用，Th17细胞与Treg细胞之间平衡的变化被认为是RA发展的关键机制〔7，8〕。Th17细胞与Treg细胞是功能相反的2个主要T淋巴细胞亚群。Th17及其效应分子白细胞介素(IL)-17A、IL-17F、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)参与RA的病理学〔8〕。Th17细胞分泌如IL-17，IL-22和IL-23等细胞因子，募集嗜中性粒细胞，促进炎症并清除细胞外病原体。因此，该细胞亚群在包括RA在内的多种自身免疫疾病的发生中起关键作用。视黄酸相关孤儿受体(ROR)γt是Th17细胞标志性的转录因子〔9〕。有研究表明Th17细胞不仅有助于促进关节炎症，还有助于诱导破骨细胞分化和骨破坏。Th17细胞是关节炎的有效介体，可协调组织炎症、软骨损伤和骨侵蚀〔10〕。Treg细胞是一种具有免疫抑制功能的T细胞亚群，可以分泌IL-10和转化生长因子(TGF)- β等抗炎细胞因子并控制各种免疫细胞活性，从而抑制免疫反应并预防自身免疫性疾病〔11〕。Th17细胞应答与RA的发病机理有关，而Treg细胞则被认为是限制了该疾病的发展〔12〕。高表达的转录因子叉状头转录因子(Foxp)3被认为是Treg细胞的标志物〔13〕。

微小(mi)RNA在调节Th17细胞和Treg细胞之间的失衡中也是至关重要的〔14〕。并且有学者研究认为，将miR-144-3p确定为与Treg/Th17细胞再平衡相关的最关键的miRNA〔15〕。相关研究显示RA患者对miRNA的外周表达，包括miR-146a、miR-146b、miR-150、miR-155、miR-125a-5p、miR-223、miR-26a和miR-21等均明显过度表达〔16，17〕。

艾灸疗法可同时具有抵抗炎症反应和免疫调节功能。在免疫炎症失衡中，以Thl7/Treg细胞失衡较为常见。艾灸疗法可通过上调Foxp3的mRNA和下调RORγt的mRNA，以平衡Treg / Th17细胞来治疗RA〔18〕。艾灸疗法可影响miRNA中的miR-155和miR-146a〔19〕。表明通过艾灸疗法可重新部署miRNA更复杂的网络和目标基因。RA中的关键介体是促炎性细胞因子，如TNF-α，IL-1和IL-6〔20〕。而灸法可调节RA中的炎症细胞因子和促血管内皮细胞生长因子(VEGF)〔21〕，还可显著抑制RA滑膜细胞的增殖和分泌，从而有效改善滑膜炎症充血、水肿和关节腔积液。所以灸法具有消除炎症、止痛和免疫调节作用〔22〕。

4 灸法治疗RA临床应用

4.1调节血清非特异性炎症指标 血清指标C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)是炎症急性反应的主要指标，与RA有显著关系。ESR、RF水平升高可反映RA的病情发展〔23〕。CRP在RA疾病的炎症反应和免疫调控中具有重要作用，CRP水平升高可引起RA恶性发展、迁延不愈，从而进一步破坏关节膜，最终导致关节损伤和疼痛〔24，25〕。

艾灸可以通过产生的热量诱导关节炎中滑膜细胞凋亡，减轻炎症对骨质的侵袭，加之艾灸燃烧时产生的瞬间高温能诱导热休克蛋白(HSP)70表达，增强了对骨细胞的保护作用〔26〕，进而使血清RF、CRP及ESR等炎症因子水平降低。临床实验表明〔27〕，以中药内服当归四逆汤配合隔姜灸肾俞、足三里等穴位治疗肾虚寒凝型RA病患者，持续治疗3个月后，患者的RF、CRP及ESR指标水平均较治疗前明显下降。王顺吉等〔28〕采用民族特色回医烙灸治疗寒湿痹阻型的RA患者80例，对照组给予西医常规治疗。结果显示，回医烙灸配合西药治疗寒湿痹阻型RA总有效率高达95.0%，疗效明显优于西药组(77.5%)，且两组患者血清RF、ESR、CRP水平及中医症状积分较治疗前均明显降低，观察组治疗效果明显优于对照组；在治疗过程中，观察组的不良反应明显少于对照组。表明烙灸配合西药较单纯西药治疗寒湿痹阻型RA更加安全有效。孟宇航〔29〕采用董氏奇穴配合热敏灸治疗寒湿痹阻型RA患者，治疗5 w后，对比常规西药治疗，治疗组有效率率高达95%，远高于对照组(78.33%)，证明该方法安全有效，治理后患者CRP、RF、ESR及疼痛视觉模拟评分(VAS)评分亦明显降低。张星华等〔30〕表明，运用热补针法配合药物铺灸法治疗寒湿阻络证的RA患者，治疗15 d后发现ESR、RF、CRP水平明显降低，对RA患者也取得较好疗效。罗辑〔31〕运用热敏灸治疗寒湿痹阻型RA患者，选取风池、肾俞、足三里等穴位，再根据患者具体关节肿痛部位加用局部穴位，治疗1个月后，患者的临床治疗总有效率为 92.5%，ESR、CRP、RF等血清指标均明显降低，说明热敏灸对寒湿痹阻型RA患者的血清指标具有良好调节作用。周旻庆等〔32〕以麦粒灸足三里、隔盐灸肾俞、隔姜灸局部关节部位，通过以上3种灸法治疗RA，不仅CRP、ESR、RF含量均低于对照组，且改善RA患者滑膜厚度、关节积液及血流信号方面均明显优于对照组(P<0.05)。说明麦粒灸法对于RA血清指标具有明显调控作用。

4.2调节体液免疫抗体水平 IgG、IgA、IgM是人体内较为重要的免疫抗体，在机体的免疫防御方面发挥着重要作用〔33〕。IgG为血清中含量最高、再次免疫应答的重要抗体，RA患者血清中IgG的异常糖基化与RF水平呈正相关〔34〕。IgA 为参与局部黏膜免疫的主要抗体，IgM是抗原刺激诱导的体液免疫应答中最早出现的抗体。抗体通过与补体相互作用产生免疫防御功能，C3、C4是临床常用的补体，其水平高低能有效反映体液免疫的情况〔35，36〕。而免疫球蛋白指标水平的变化跟RA的稳定及活动之间存在密切关系，其能够将机体体液及血清当中的Ig水平变化情况表现出来，以帮助临床更为清晰地对RA发展及转归情况进行分析。所以改善、稳定和协调免疫系统对治疗RA具有重要作用〔37〕。

艾灸穴位使局部温度升高，可以激活穴位局部的特异感受器、热敏感免疫细胞、热休克蛋白等以启动艾灸温通效应，诱发多种局部效应。并且经神经、体液等途径，将艾灸温热刺激信号及后续效应传导至远部器官及全身，引起远部特定靶器官和全身系统的后续效应，从而调节体液免疫指标，提高机体免疫功能，进而提高疗效〔38，39〕。孙达志等〔40〕对110例瘀血阻络型RA患者进行临床研究，比较IgA、IgG、IgM、C3、C4等免疫学指标，结果提示，治疗组与对照组疗效存在显著差异(P<0.05)，中药联合艾灸治疗能更显著地提高对RA的治疗效果，提高机体免疫功能。黎威等〔41〕应用温和灸治疗寒湿痹阻型RA患者，选灸穴位以阴陵泉、足三里、关元、 气海、三阴交、曲池为主穴，配穴将病变部位作为基本依据，局部选穴。治疗结果表明温和灸可明显提升机体内免疫指标水平，且艾灸组临床疗效为 98.40%，远高于对照组(85.20%)，临床疗效显著。唐希文等〔42〕研究发现具有扶邪通络、散寒温阳、除湿祛风的温和灸可显著改善寒湿痹阻型RA患者临床症状、血清指标及调节免疫指标IgA、IgG、IgM、C3、C4等水平。田新玮等〔43〕观察82例寒湿痹阻型RA患者的临床疗效，对照组以穴位贴敷足三里、大椎、至阳、命门等穴位，实验组则在此基础上以温针灸主穴取阴陵泉、三阴交、足三里、曲池、关元、肾俞和血海等，配合关节病变部位辨证取穴。治疗1个月发现温针灸组治疗效果更好，并且对IgA、IgG和IgM水平异常升高具有下调作用，说明温针灸配合穴位贴敷可抑制免疫球蛋白IgA、IgG和IgM的表达。

4.3调节免疫炎症细胞因子水平 RA的主要病理特征是滑膜发炎。滑膜炎症促进促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β的产生。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在 RA 发病中可上调体液免疫，激活多种免疫淋巴细胞及滑膜组织细胞等，并促使这些细胞合成分泌大量炎症介质，破坏滑膜及骨质，降低 TNF-α水平及纠正机体细胞免疫功能是治疗 RA的重要环节之一〔44〕。

艾灸可抑制炎性细胞因子如TNF-α，上调抗炎因子，从而达到调控RA炎性反应及免疫分子水平，调节RA病理生理进程的目的〔45，46〕。有临床研究〔47〕发现用痹通膏隔物灸足三里、犊鼻、阳陵泉穴及局部关节肿胀部位治疗寒湿痹阻型RA患者，不仅可明显改善肿胀、疼痛等症状，还可显著降低患者血清IFN-γ、IL-17和IL-6水平，升高TGF-β、IL-4和IL-10等水平，表明灸法具有抗炎及调节免疫失衡的作用。Gong等〔48〕采用麦粒灸足三里、肾俞及关节肿胀两侧阿是穴对RA患者进行临床治疗，结果显示其灸法对下调TNF-α，IL-1 β的含量有明显作用。肖敬等〔49〕研究发现运用壮医特色疗法药线点灸结合壮医火针治疗RA患者疗效显著，疗程结束后患者血清中的IL-1β和TNF-α含量明显下降。

4.4改善RA临床症状 RA以对称性的多关节肿胀、疼痛、畸形、发热、晨僵及功能障碍为主要临床表现〔50〕。《济生方·痹》认为痹病“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也”。而艾灸的温热之功可调动全身阳气，祛风除湿，通络止痹〔51〕。一项Meta分析〔52〕也肯定了艾灸治疗RA的疗效，指出艾灸是治疗RA的替代方法，艾灸可明显减轻RA患者的疼痛、提高缓解率，对RA患者的症状改善具有显著作用。

有临床研究〔53〕表明针刺配合温和灸关元、命门等穴治疗RA后，RA患者的压痛关节数、关节肿胀数、晨僵时间、双手平均握力等均较治疗前明显好转。Azeez等〔54〕发现在治疗手法上以口服甲氨蝶呤配合麦粒灸，较单纯药物治疗更明显减轻患者关节疼痛和关节肿胀个数。说明麦粒灸辅助疗法可有效缓解RA患者的疼痛、肿胀和发炎。黄安等〔55〕把108例RA患者随机分为对照组与实验组，对照组以常规西药治疗，实验组在此基础上给予壮医热敏探穴灸治疗，治疗1月后，与治疗前比较，两组双手握力增加、晨僵时间、压痛关节数(TJC)-28、肿胀关节数(SJC)-28、关节疾病活动度(DAS)-28评分减少，且观察组较对照组改善明显，差异有统计学意义(均P<0.05)。表明壮医热敏探穴灸可抗炎调节免疫，能进一步提高 RA的临床疗效。胡秀武等〔56〕则选取病程6个月至16年的寒湿型RA患者108例进行随机对照试验，对照组予常规NSAID加慢作用抗风湿药，治疗组在此基础上行铺灸治疗。治疗后，铺灸组改善关节压痛及关节肿胀疗效大于对照组。说明艾灸可缓解关节疼痛，改善临床症状，提高治疗效果。朱艳等〔57〕艾灸强壮穴即足三里、关元及阳陵泉等穴位治疗RA患者，结果发现，艾灸强壮穴能明显降低RA患者CRP、ESR、RF炎症因子水平，改善RA患者的晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、DAS-28 及症状分级量化评分，说明在RA的临床治疗中，运用中医艾灸疗法，可以减轻关节疼痛等症状，提高治疗效果。范金波〔58〕对94例肝肾亏虚型RA患者进行临床治疗观察，对照组给予舒筋合剂中药治疗，实验组在此基础上选取三焦俞、肾俞、太溪穴及局部关节部位行子午流注灸法。治疗后治疗组和对照组总有效率分别为95.74%和80.85%，2组肿胀指数、压痛指数、晨僵时间、20 m步行时间指标较治疗前均改善，且观察组改善程度优于对照组，表明中药制剂治疗基础上联合子午流注灸法对患者关节症状、功能的恢复有明显促进作用。

5 讨 论

RA归属中医“痹证”范畴，古代医家中有记载称之为“骨痹”“历节”“鹤膝风”“顽痹”等。《素问·痹证》所言：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿者也”“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹”，认为痹症主要由于风寒湿邪所引起的〔59〕。而《临证指南医案》中记载“湿热流著，四肢痹痛”“有暑伤气，湿热入络为痹”；《类证治裁》有云“寒湿郁闭阴分，久则化热攻痛”；《医学入门·痹证》曰“热痹，或湿生热，或风寒郁热”等提出了热痹的病因病机〔60〕。

本病的发病还与正气不足、气血虚弱有关。《灵枢·五变》云：“粗理而肉不坚者，善病痹”。《金匮要略》中亦有云“阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相搏，及疼痛如掣”，论述了气血不足而风邪乘虚而入，由腠理侵及血脉，正邪搏结而经脉痹阻，不通则痛，故而正虚阴血不足而外内合邪致病，正如古人所云“邪之所凑，其气必虚”〔61〕。《类证治裁·痹证》云“诸痹，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞、气血凝涩，久而成痹”，可见阴阳气血虚损，正气不足无力抗邪而致痹病。《类证治裁》中尚且提到：“久痹不愈，必有湿痰败血瘀滞经络”，由此可知痹证日久不愈，会累及脏腑，脏腑功能失调，气血损伤，化为痰湿败血淤积体内，痰湿血瘀阻滞经络，再次加重痹证〔62〕。综上，外感风寒暑湿热等邪气痹阻经络是引起RA的外因，而正气不足、气血虚弱等则为RA发病之内因。外内合邪致病，正邪交争，内舍脏腑，流注经脉筋骨关节，日久或寒化、或热化、或痰瘀留恋致痹证缠绵难愈，遂治疗上以扶正去邪，兼顾内外为主〔63〕。

相对于其他疗法，灸法治疗RA起效快、疗效好、不良反应少、费用低，因而较易被患者接受。艾灸可以将热力传入穴位，直达病灶，具有温通经脉、行气活血的作用。灸法治疗RA根据“热证可灸”“寒证更可灸”的理论在临床治疗中取得十分显著的疗效〔64〕。本研究在纳入的RCT文献中发现众多的艾灸方法对RA患者的缓解症状、调控免疫指标、血清标志物及炎症因子等具有显著的作用，无论风、寒、湿、热、瘀型RA患者对艾灸干预措施均有疗效。根据本文检索纳入的临床研究文献，具有以下特点：①常用的艾灸疗法包括：以温和灸、温针灸、督灸为主，占半数有余，而热敏灸、隔物灸、民族医特色灸(壮医药线点灸、回医烙灸、藏医火灸)、三伏天灸、麦粒灸、赵氏雷火灸、陈艾炜煌灸等亦有涉及；②纳入文献有35篇描述了中医证型，最常见的证型是风寒湿痹型(51.43%)；③灸法治疗RA所选艾灸穴位主要以特定穴为主，常以足三里、关元、曲池、阳陵泉、阴陵泉、外关为基本选穴。最常运用的选穴原则：循经取穴、辩证论治加减配穴；④选穴以病变小关节疼痛部位阿是穴为主；⑤随机分配方案，绝大多数纳入文献均提及随机，有36篇提及随机数字表、2篇提及奇偶法、2篇提及就诊顺序法、2篇提及抽签法，其余临床试验文献均未提及随机分配方案；⑥仅有10篇文献提及不良反应，主要包括局部烧伤、胃肠道反应、皮肤过敏、口腔溃疡、恶寒乏力、肝肾功能异常等。

综上，近年来灸法治疗RA的文献呈稳步上升的趋势，表明越来越多的临床工作者选择采用艾灸疗法来干预RA，灸法的疗效不断得到验证，但分析所纳入RCT文献发现质量欠佳，主要表现为未交待随机方法、脱落情况、分配隐藏及不良反应；艾灸的单次治疗时间、治疗频率、间隔时间缺乏统一标准；未设置随访时间或随访时间较短；部分研究未采用较权威的疗效评价指标，只报道了有效率。因此，未来关于RA的临床试验研究应注意以下几点：①延长随访时间，探索艾灸治疗RA的远期疗效；②艾灸治疗RA过程中应制定相应的标准和规范〔65〕；③注意正确运用随机分配方法和分配隐匿，提高临床试验研究结果的可信度；④强化辨证论治，本次纳入研究的文献中仅有不到一半的临床研究提到了辨证分型，今后应深化辨证论治为指导原则，体现灸法辨证取穴，提高疗效；⑤因艾灸易烫伤皮肤及配合其他疗法治疗RA产生如胃肠道不适等安全性事件需加强重视，尽量避免不良反应的发生。艾灸疗法在中国的RA中已经应用了数千年，期待灸法治疗RA有更多设计严格、高质量、大规模、多中心规范化的的随机对照试验文献发表，为循证医学分析提供更多科学证据。