通督调神针法治疗神经退行性疾病的研究进展

刘欢欢 郑愉心 黄赛娥

(福建中医药大学 1康复医学院，福建 福州 350122；2附属康复医院)

神经退行性疾病(ND)是一组由于中枢神经系统特定神经元的逐渐丧失，出现明显的运动和认知功能障碍的异质性疾病。ND症状会随着时间的推移进行性加重，主要包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)等。虽然这类疾病的病变部位和病因各不相同，但其共同特征是特征性蛋白质在脑中的异常聚集所致的进行性脑功能丧失〔1〕。目前，由于世界老年人口的逐年递增，ND的发病率也日益增加，尤其是AD和PD，这两种疾病给人类健康带来巨大威胁，也给社会医疗体系带来沉重的经济负担〔1,2〕。AD好发于65岁以上的老年人群，是痴呆症最常见的发病原因，约占痴呆症病例总数的三分之二〔3〕。预计到2050年，全世界将有1.5 亿AD患者〔4〕。PD是仅次于AD的第二大常见ND，占60岁以上人口的1%〔5〕。此外，HD、MS和ALS等可发生于各个年龄段，并严重影响患者的生存质量。ND的病理特征主要是中枢神经系统的破坏，但由于人类大脑结构功能的复杂性和异质性导致大多数治疗手段效果不佳，所以针对ND治疗手段的研究成为世界卫生系统长期的研究热点之一。近年来越来越多的研究证明，针刺对于ND的治疗卓有成效，这为ND的治疗提供了新思路。

针刺是中医特有的疾病诊治手段，作为替代医学的一种形式，可以改善ND的功能障碍〔6〕。中医认为，AD属于“呆病”，其病位在脑。是由髓海空虚，诸邪上扰清窍，神机失用所致。PD在中医中属于“颤症”的范畴。《素问·脉要精微论》有：“骨者，髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣”之论。而督脉入脑，有填补髓海，宣发阳气，开窍醒脑之效。因此，在ND的针刺治疗中，应首选督脉，以通督调神为原则，针刺过程中疏通督脉，调整元神。以督脉上“神庭”“百会”为主穴，根据辨证配以辅穴如“足三里”“合谷”“水沟”等，主配穴治疗后督脉调畅，阳气宣发，能够濡养脑髓，神机灵透，达到通督调神之效〔7〕。近年来，通督调神针法治疗ND因其显著的治疗效果而受到关注,研究人员广泛的将其应用于AD、PD的治疗。本文将总结近年来通督调神针法治疗AD、PD疗效的现有证据。

1 AD

AD起病缓慢且隐匿，早期无明显症状，晚期出现明显的认知障碍、情感淡漠等症状。其主要病理改变为β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常聚集、神经纤维缠结和神经炎症的发生。AD的治疗已经成为亟待解决的重要公共卫生问题。但迄今为止，仅批准了五种药物用于AD，仅涉及两类药物可控制症状而不改变疾病的进程〔8〕。而通督调神针法已从行为学、影像学等多个方面被证实可以改善AD的认知障碍。

1.1行为学表现 在临床试验中，量表评分的改变为通督调神针法改善AD功能障碍提供了强有力的支撑。在一项临床随机试验中，Peng等〔9〕针刺老年AD患者“百会”“风府”等穴，55%的患者AD评估量表-认知评分明显降低，简易精神量表评分显著升高。除此之外，张淼等〔10〕发现，针刺“百会”“四神聪”等穴后，患者的汉密尔顿抑郁量表、抑郁自评量表的评分均明显下降，抑郁状态得到改善。

在基础实验中，水迷宫测试常用于检测AD模型鼠干预后的认知功能改善情况。电针AD模型鼠的“百会”“肾腧”等督脉穴后，电针组平均逃避潜伏期和首次穿越平台的时间较模型组和假针刺组明显缩短，且平台穿越次数明显增加〔11～13〕。表明通督调神针法可以显著改善AD模型鼠的空间记忆能力。而在新物体识别测试中，与模型组相比，电针组对新物体的平均探索时间增加了1.3倍，AD模型小鼠的工作记忆得到显著改善〔14〕。

1.2通督调神针法改善AD认知障碍的作用机制 最新研究认为，AD的进程可以分为临床前阶段和临床阶段〔15〕。临床阶段的特征为Aβ出现异常沉积，患者出现明显的认知功能障碍。临床前阶段是指在明显的临床认知功能下降之前，患者已经发生神经炎症、突触损伤和睡眠障碍等前驱症状，并持续10～20年〔4,15～17〕。目前研究表明，通督调神针法不仅能减少Aβ的沉积，还能增强突触可塑性，降低炎症反应〔11,18,19〕。

通督调神针法 能减少Aβ的沉积从而改善认知功能。针刺AD模型小鼠的“合谷”“大椎”和“肾腧”等穴，可以降低淀粉样前体蛋白β位分解酶1的沉积，调节脑源性神经营养因子信号通路〔20〕，增加低密度脂蛋白受体相关蛋白-1的表达〔21〕，激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)并抑制蛋白激酶B的表达，使皮层和海马哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达下降〔22〕，最终减少海马区Aβ的产生并提高对Aβ的清除率，改善小鼠的认知功能〔23〕。

此外，辨别AD的临床前阶段是目前的一个研究重点。因为在尚未出现明显的认知障碍时进行干预和治疗，是改变或减缓疾病进程的重大突破点〔15〕。现有证据表明，针刺督脉穴能增强海马突触可塑性。如针刺“百会”“大椎”等穴，能抑制AD模型鼠中的AMPK磷酸化，增加突触前标记蛋白和突触后标记蛋白的表达，使海马突触传递长时程增强得到恢复，从而改善AD模型鼠的学习记忆能力〔24～26〕。除了早期突触损伤，炎症也可能是AD的先兆指标之一〔17〕。针刺“百会”等督脉穴，能增强炎症抑制剂的作用，降低磷脂酰肌醇3激酶、磷酸肌醇依赖性激酶1、新蛋白激酶C、Rac水平〔18〕，抑制白介素1β、NLRP3炎性小体相关蛋白的表达〔19〕，减轻炎症反应，改善AD模型鼠的认知功能。

1.3影像学表现 目前，影像学技术的发展为通督调神针法改善AD功能障碍提供了客观证据。一项动脉自旋标记磁共振成像(MRI)实验显示，针刺SAMP8小鼠的“百会”和“银塘”穴后，小鼠的双侧额叶和海马的脑血流量明显增加，空间学习和记忆能力增强〔12〕。有研究人员运用静息态功能磁共振成像(FMRI)发现针刺“合谷”“太冲”穴后，AD患者脑中默认模式网络(DMN)的活性得到提高，左后扣带回皮质，右中颞回及DMN内部连接增强〔27〕，右中额叶、双侧丘脑与左海马的连接性明显更高〔28〕。同轴正电子发射型计算机断层显像(PET/CT)成像系统显示，针刺“百会”后APP/PS1+小鼠的右侧海马、左侧海马、皮质、扣带回、基底前脑隔区、脑干和小脑区的葡萄糖摄取量明显增加，小鼠大脑皮层和海马的糖代谢提高，小鼠学习记忆的损害得到改善〔28〕。

2 PD

PD是一种涉及多个运动神经和非运动神经回路的退行性综合征。由于黑质中多巴胺能神经元的慢性死亡和纹状体多巴胺的耗竭，PD患者常发生运动功能障碍。而神经递质如去甲肾上腺素、5-羟色胺等的改变，导致了PD患者非运动障碍的发生〔5〕。目前尚无治疗手段能逆转PD的病理发展，药物治疗如多巴胺替代治疗只能缓解症状，但效果有限且伴随一定的副作用。作为非药物治疗，通督调神针法在一定程度上改善了患者的症状，且目前暂未发现明显副作用，是患者常选择的替代治疗之一。

2.1通督调神针法改善PD患者的运动障碍 PD患者普遍存在运动障碍，典型表现为：静止性震颤、运动启动困难、肌肉关节僵硬和姿势不稳定。这些症状极易导致患者失去平衡进而发生跌倒，给PD患者的日常生活带来极大的安全威胁。并且跌倒损伤成为近年来PD患者死亡的主要原因之一。目前临床试验已经观测到通督调神针法可以提高PD患者平衡功能，降低其跌倒的风险。一项临床研究显示，针刺治疗后PD患者的BERG平衡量表评分提高，30 m的步行时间缩短，平衡功能得到改善〔29〕。 Toosizadeh等〔30〕、Lei等〔31〕用电针刺激PD患者“合谷”、双侧“足三里”等穴位，发现针刺治疗后患者下肢肌肉的僵硬程度降低，踝关节策略的使用加强，患者平衡控制的效率提高，姿势平衡能力增强，跌倒风险下降，日常生活活动得到改善。

在动物实验中，研究发现通督调神针法能改善啮齿PD动物模型的多巴胺能神经变性并改善其运动症状。电针PD大鼠“百会”和“大椎”穴可以抑制其神经毒性并提高多巴胺能神经元的存活率，从而显著降低其运动功能障碍〔32〕。Lin等〔33〕研究发现电针“阳陵泉”“足三里”，可以增加PD大鼠脑源性神经营养因子，降低1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)诱导的多巴胺能神经元凋亡，并改善其运动功能。

2.2通督调神针法改善PD患者的非运动障碍 PD的非运动症状包括自主神经功能障碍、神经精神障碍、睡眠障碍、胃肠道症状等。PD患者的胃肠道症状包括便秘、恶心、吞咽困难等。其中便秘是PD患者胃肠功能障碍最突出的表现，它可能比PD运动症状早出现很多年〔34〕。PD患者的便秘症状主要是由肠道肌肉中多巴胺能神经元的丧失引起的，而临床上治疗PD的药物如多巴胺激动剂反而会加重患者的便秘症状。研究表明，通督调神针法可以改善PD患者的便秘功能，其中“足三里”“合谷”“天枢”是最常用治疗便秘的穴位〔35～37〕。一项Meta分析纳入11项临床随机对照试验，发现针刺联合美多巴可以缓解PD患者的胃肠道反应和精神障碍〔36〕。Li等〔37〕对存在便秘的PD患者进行了12 w针刺“曲池”“合谷”“天枢”等穴的治疗，发现患者的便秘症状有显著的改善。

除了胃肠道反应，通督调神针法还能改善PD的其他非运动症状。如针刺“百会”“神庭”“阳陵泉”等穴能降低PD相关的疼痛感和疲劳度〔38,39〕。在另一项双盲先导研究中，针刺“百会”“足三里”等穴能改善PD患者的睡眠问题和情绪问题〔40〕。

2.3影像学表现 通过FMRI观察发现，针刺“百会”“神庭”“阳陵泉”等穴，患者左侧颞中回和中央前回之间，右侧中央后回和中央前回之间及左侧颞中回和岛叶皮质之间的功能性连接加强，患者的疼痛感降低〔38〕。针刺“阳陵泉”“曲池”等穴后，丘脑、扣带回、前扣带回、舌回、海马旁回、苍白球外侧回、乳头体、颞中回、楔状回、梭状回的神经反应均明显高于针刺前〔41〕。Yeo等〔42〕针刺“阳陵泉”后发现PD患者黑质、基底节、中央前回和前额叶皮质被激活。而后，Li等〔43〕在此研究的基础上进行了进一步的研究，发现针刺“百会”“风池”穴后患者大脑脑中(DMN)、视区和岛叶被激活，前额叶皮层的区域均匀性值和振幅低频起伏值显著降低。患者丘脑和运动皮质的区域均匀性值升高，震颤评分降低。在药理学MRI中，刺激PD恒河猴的“足三里”“合谷”穴后可以改变治疗同侧半球纹状体，原发性运动皮层，扣带回和整体苍白球外部的神经元活动〔44〕。

综上，通督调神针法作为针刺的特色疗法，操作简便，毒副作用小，被广泛应用于ND的治疗。其以督脉上有调神作用的腧穴为主穴，如“百会”“神庭”穴，根据辨证配以辅穴，针刺诸穴达到填补髓海，通督调神之效。本文从作用机制和临床疗效等角度综述发现，通督调神针法可以通过减轻特征蛋白质的异常聚集、调节神经元和胶质细胞的结构和功能，增强脑血流量，减缓神经炎症反应，增强突触可塑性，平衡神经递质的利用和加强脑区之间的功能连接，进而改善ND患者的认知和运动等功能障碍，为临床上ND的治疗提供了有效的传统中医方法。

然而，目前国内外所报道的文献缺乏大样本、多中心的临床随机对照试验，循证医学证据不足，使其科学性、准确性受到一定程度的影响。希望学者能增加对多种结局指标的观察和不同治疗方法的比较，为临床上利用通督调神针法治疗ND提供高质量的循证医学证据，为临床决策提供更多元化、更可靠的治疗选择。