中西医结合治疗维持性血液透析患者合并重症特发性血小板减少性紫癜的思考*

程婉红 康仁洪 陈云杰 熊维建

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.成都中医药大学，四川 成都 611137；3.重庆市中医院，重庆 400021）

特发性血小板减少性紫癜（ITP）是由于体内异常产生的抗血小板自身抗体，导致血小板过度破坏而造成血小板数量明显减少的一种自身免疫性的出血性疾病[1]。终末期肾病患者除接受肾脏移植外，必须通过维持性血液透析治疗维持生命。在血液透析的过程中，一方面需要抗凝预防血栓形成，另一方面又需要防止出血，对于合并重症ITP的患者，透析过程中如何维持抗凝与防止出血二者的平衡是临床治疗的一个难点。以下将从急重症阶段紧急升血小板水平以预防大出血，稳定期维持血小板在安全水平以保证维持性血液透析所需两方面进行阐述。

1 .急重症阶段的中西医治疗思路

1.1 急重症阶段的西医治疗思路 当血小板低于10×109/L时，患者出现大出血及严重全身并发症的风险极高。对于该阶段的患者应以紧急升血小板以预防大出血为主。ITP治疗的相关指南指出应当尽快予以输注血小板或（和）大剂量静脉丙种球蛋白（即：人免疫球蛋白）紧急升血小板治疗。除此之外，还可使用大剂量甲泼尼龙[30 mg/（kg·d）]和6-氨基己酸[2]治疗。而考虑到终末期肾病患者大多既往有较长的激素服药史，且行维持性血液透析期间予以激素或6-氨基己酸治疗血栓形成风险很高。治疗时多选择予以紧急输注人免疫球蛋白，结合皮下注射注射用重组人白细胞介素-11的治疗方案，必要时可予以输注血小板。配合予以维生素K、咖啡酸等药物预防出血。对于已经出现出血的患者，可根据病情选用垂体后叶素注射液、凝血酶原复合物及生长抑素等紧急止血。

1.2 急重症阶段的中医治疗思路 结合患者神疲乏力、气短懒言、皮肤瘀斑瘀点等症状体征，ITP属于中医学血症中“肌衄”“紫癜”等的范围。传统中医学将本病的病因病机分为虚证和实证，实证包括实热证，血热迫血妄行和瘀血阻络，血不循常道而行两类。虚证包括阴虚火旺，虚火灼伤血络、迫血妄行和气血不能摄血，血溢脉外两类[3]。而慢性肾脏病终末期合并ITP的患者有长期的慢性肾脏病病史，临床表现为乏力、纳差、少尿无尿、水肿、舌淡暗、苔白、脉沉细等脾肾两虚、气血亏虚的虚证证候。急重症阶段的患者又有短时间内突然出血极度乏力、面色苍白、大汗淋漓、大出血等欲脱之势，甚至昏厥的表现。笔者认为，本类患者不是单纯的虚证或者实证，而是长期脾肾气血亏虚明显，又复感热邪、瘀血等外邪所致的急性发作，属虚实夹杂、本虚标实。

因此，在予以中医药治疗时，不可单纯遵循“急则治其标，缓则治其本”的治疗原则。在本病的急重症阶段，就应当要立足于脾虚亏虚、气不摄血的疾病之本，治疗以益气固摄脱，防治出血、休克为基础。再辨证兼顾予以清热凉血、滋阴清热、疏风散热、活血化瘀等治疗。处方施药，可以生脉散、参附汤、独参汤、复方益气固脱汤等为基础方，辨证合用犀角地黄汤清热凉血、银翘散疏风散热、蛭芎通络方活血通络等。

若接诊之初患者已经处于低血容量性休克状态，不能自主口服中药汤剂，可予以参附注射液、生脉注射液等中药针剂益气固脱、回阳救逆。待患者神志恢复清醒，可自主服药后，再辨证予以中药汤剂治疗，而此时因为已予以患者益气固脱的中药针剂，开具处方的思路可稍做调整，应重在健脾益气，一方面继续益气以固脱、预防出血及休克，另一方面重视固扶脾胃，改善患者食欲，增加营养摄入以丰富气血生化之源。处方时以归脾汤、黄芪建中汤为基础方，根据患者兼夹证随证加减。

2 稳定期的中西医治疗思路

2.1 稳定期的西医治疗思路 患者病情进入稳定期后，维持血小板在相对安全水平以保证维持性血液透析所需是首要治疗目标。本阶段中西医结合治疗优势突出，对于患者因血小板减少导致的乏力、少气懒言等症状，中医治疗往往疗效尚佳。西医治疗方面，ITP的规范化诊治中指出，血小板＜10×109/L时，出血风险高，而当血小板＞50×109/L时发生出血的风险则较低[2]。因此，近年来国内外的治疗指南均明确指出，对于ITP的主要治疗目标是将血小板计数维持在防治严重出血的安全水平，不必严格升至正常水平[4-6]。上述治疗目标对于终末期肾病维持行血液透析患者同样适用，当患者血小板水平高于50×109/L时，患者出血风险较低，不必一味追求升血小板、无须长期使用升血小板药物。同时在制定透析方案时选择无肝素透析，一方面患者血小板尚未至正常水平，出血风险仍高于血小板水平正常的患者，无肝素透析可在一定程度上避免出血；另一方面可避免患者合并出现肝素诱导的血小板减少，导致病情进一步复杂加重。

结合ITP的中国专家共识[7]，西医治疗可根据患者病情选用以下治疗方案。1）一线方案。（1）初治首选肾上腺皮质激素。但目前激素治疗暂无统一规范的给药方案。且激素治疗对于剂量和用药时间均易产生依赖，不建议长期使用。（2）丙种球蛋白。2）二线方案。（1）脾脏切除手术：年龄16岁以下、妊娠早晚期是禁忌证。（2）药物治疗：包括CD20单克隆抗体，免疫抑制剂，重组人血小板生成药物，长春碱类药物及促进骨髓造血系统功能药物[8-9]。考虑到维持行血液透析的患者，由于长期贫血、营养状态欠佳、处于微炎症状态等多重因素的影响导致集体的免疫力较低下，使用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂或CD20单克隆抗体治疗时，出现免疫紊乱、免疫力持续下降、继发重症感染等的风险较高，而重组人血小板生成类药物在目前国内临床尚未广泛使用，故上述几类药物在临床使用时需十分谨慎。推荐优先使用长春碱类药物及促进骨髓造血系统功能药物（如利可君等）安全性更高。

2.2 稳定期的中医治疗思路 本类患者在病情稳定期，长期予以中医药治疗，可充分发挥中医药优势，稳定病情，改善患者的症状体征。终末期肾病根据其临床表现、发展变化、预后，归属于中医学的“癃闭”“水肿”“虚劳”“关格”等，现代中医规范化病名为慢性肾衰。通过临床总结及整合相关文献，慢性肾衰病性属虚实夹杂，中医辨证以脾肾两虚兼血瘀和（或）湿浊证为主[10]，治疗以补肾健脾、排毒降浊。而慢性肾衰患者合并血证时，结合文献学习及临床病案总结，可将其病因病机及辨证论治大致分为以下4类。1）脾肾两虚、气不摄血证。患者慢性肾衰，久病不愈，治疗不当，脾肾两虚逐渐加重，一方面气血生化乏源，血小板生成减少；另一方面脾虚不摄血、血溢脉外，肾不纳气、气随血脱，血小板过度减少。辨证脾肾两虚、气不摄血证。临床可见患者水肿、少尿无尿、紫癜反复迁延，神疲懒言，乏力气短，头晕，面色苍白，纳差。舌淡，脉沉细/细弱。病位在脾肾，治以健脾补肾、益气补血为主。处方以参芪地黄汤合归脾汤为基础方。其中参芪地黄汤出自《沈氏尊生书·杂病源流犀烛》，是治疗慢性肾衰脾肾两虚证的基础方常用方，方中人参、黄芪为君药，立义健脾益气，多以太子参替换人参，益气同时兼顾养阴；地黄为臣药，这里多选用生地黄滋养肝肾之阴的同时兼清里热；茯苓、山药健脾祛湿，山茱萸肉滋养肝肾，牡丹皮清热活血，诸药合用共奏补肾健脾、益气养阴之效。患者脾气虚不摄血，兼有血虚，故合用归脾汤，方中方中以人参、黄芪、白术、甘草为君健脾益气，脾健气旺则血生；当归、龙眼肉养心补血；茯神、酸枣仁、远志滋养心肾而安神；木香芳香行气醒脾，使补而不滞，滋而不腻；生姜、大枣调和中焦脾胃。由于现代药理学的研究指出，甘草中的部分成分可导致水钠潴留，加重肾病患者水肿，故常以白茅根替换甘草；而在临床使用中发现，白术生易致患者腹泻，可加重患者气阴两虚，故使用时多用麸炒白术。在基础方之上辨证加减时，血虚较甚时加予以阿胶、当归之品补血止血，气虚极甚时一方面可以加大黄芪、参类的用量，另一方面可加予以五味子、乌梅等收敛之品，增强敛气之力。2）瘀血。国医大师郑新提出肾病多瘀血的观点，瘀血贯穿慢性肾衰患者疾病全程[11]。患者长期脾肾气虚，血行无力，滞而为瘀，瘀血阻络，脉络中血液不可循常道而行，溢出脉外发为紫癜。可见皮下紫黯色瘀点瘀斑，腹中包块伴刺痛，胸闷胁痛，经血色暗有血块，面色萎黄甚至黧黑，舌黯，有瘀点，舌下静脉迂曲，脉涩。治以补肾化瘀，通络止血。治疗时针对慢性肾衰脾肾两衰的基础病机，仍然选用参芪地黄汤为基础方，配伍桃仁、红花、鸡血藤活血化瘀，姜黄、川芎行气活血，甚者加用三棱、莪术行气破血，再甚者可加用水蛭、地龙、斑蝥等虫类药物加强破血之力。同时，可适量配伍海风藤、徐长卿、独活等药物搜风通络。3）血热迫血。对于血热迫血妄行这一证型，一方面可为慢性肾衰患者久病体虚，感受外邪，郁而化热，血热妄行，治疗以凉血止血，方选犀角地黄汤[12]。需要注意的是寒凉之品伤脾伐胃，处方时需配伍白术、茯苓、山药、粳米等健脾护胃药物。另一方面，患者久病不愈，脾肾两虚，阴阳俱虚，阴虚则生内热，血热迫血妄行，治疗以补肾健脾，滋阴止血为主，处方以参芪地黄汤和二至丸为基础方，二至丸中女贞子滋养肝肾滋阴力强，墨旱莲在滋阴同时，可清热凉血，助凉血止血。辨证加减时，阴虚甚者再加沙参、鳖甲、龟甲增强滋阴之力。虚热甚至加青蒿、知母、地骨皮等药物清虚热。同时配伍陈皮、枳壳等药物行气，预防滋阴之物过于滋腻，阻碍脾胃气机。4）慢性肾脏病终末期的患者，病程多长达数年，患者久病情致或抑郁易怒，或思虑担忧。抑郁易怒则肝郁气滞，气郁而化火，火热即可迫血妄行又能灼伤营阴，致虚火伤络；思虑伐脾，脾气虚则统摄无力、血不循常道。治疗时在使用参芪地黄汤补肾健脾基础上配伍疏肝解郁之品，处方多配伍柴胡疏肝散，更年期妇女则合用丹栀逍遥散为宜。

在给予中药治疗时，结合患者终末期肾病维持性血液透析的特殊病史，需严格控制摄水量，多采用中药颗粒剂少量热水冲服或清膏剂给药（约60 mL/次，每次3次）。其次为稳定患者血钾水平，予以中药汤剂治疗时应尽量精简药味，药味以控制在6～12味为佳，且用药期间增加监测患者电解质的频率，若出现高钾，及时停服中药。

3 透析方案及注意事项

对于血小板明显减少的血液透析患者，有较高出血风险（＜50×109/L），除予以升血小板及预防出血治疗外，多采用全程无肝素的透析方案。建议在透析之前充分预冲湿化整个体外循环系统，可在无肝素透析时有效避免凝血[13]。透析过程中可适当提高血流量，严格避免血泵停止运行，血液在通路中出现不运行或运行不畅的情况[14]。透析结束后可采用单向回血，并使用枸橼酸钠或生理盐水封管[15]。

综上，终末期肾病维持行血液透析患者合并重症特发性血小板减少性紫癜的急重症期治疗风险较高，主要应紧急升血小板至安全水平、防治全身大出血。透析方案采用全程无肝素透析的基础上，病情稳定后应长期予以中西医结合治疗维持血小板安全水平，密切监测患者血小板水平，当血小板低于安全水平时应及时预防性予以止血药物预防出血。

4 病案举隅

笔者科于2020年11月17日接诊1例维持性血液透析合并重症（ITP的育龄期女性患者。患者即将月经来潮，有阴道大出血风险，病情危重，临床透析治疗风险极高。笔者采取中西医结合治疗将血小板维持在安全水平，并予以维持性血液透析治疗至今，现将病例简述如下。

患某，女性，45岁，因“血小板减少4年，乏力间作半年余”于2020年11月17日入院。患者于4年前体检时发现血小板减少，未正规诊治，半余年前受凉后出现乏力，伴双下肢轻度水肿，于当地医院诊断为“CKD5期，继发性甲状旁腺功能亢进，肾性贫血，肾性高血压”，开始规律行维持性血液透析治疗。入院当天行血液透析时检验科危急值报告血小板4×109/L。既往“高血压”病史4年，最高血压不详，现规律予以苯磺酸左旋氨氯地平片+盐酸特拉唑嗪控制血压，血压控制情况不详；梅毒病史半年，间断予以“青霉素”治疗。末次月经2020年10月28日，入院查体血压：173/84 mmHg，见贫血貌，双下肢轻度凹陷性水肿，全身皮肤黏膜无皮疹、皮下出血。中医望闻切诊：望之少神，面色少华，舌暗红，苔薄黄，脉细弱。血常规：白细胞14.40×109/L，血小板4×109/L。电解质：钾5.71 mmol/L，钙1.32 mmol/L，镁1.08 mmol/L，磷1.76 mmol/L。中医诊断：慢肾衰（脾肾气虚兼血瘀血虚证）。西医诊断：慢性肾脏病5期；慢性肾脏病5期贫血；继发性甲状旁腺功能亢进；肾性高血压；血小板减少。入院后完善相关检查检验，血小板11×109/L，免疫球蛋白IgG 19.48 g/L，甲状旁腺素258 pg/mL，间接抗人球蛋白试验（+），D-二聚体20.64 mg/L，尿素16.21 mmol/L，肌酐682 μmol/L，凝血四项、网织红细胞计数未见明显异常。诊断上患者血小板减少原因尚不明确，为明确血小板减少原因，经全院多学科疑难病例会诊讨论后，完善抗血小板配型与抗体筛查：阴性。胸腹部CT未见明显感染征象，抗中性粒细胞抗体谱：均为阴性。血清蛋白电泳：β球蛋白：7.4%，γ球蛋白18.5%。血清免疫固定电泳：未见明显单克隆条带。25-羟基维生素D 17.4 ng/mL。抗核抗体谱（ENA）示抗组蛋白抗体：阳性。颅脑MRI：未见明显异常。紧急输注人免疫球蛋白、注射用重组人白细胞介素-11升血小板治疗3 d后，复查血小板35～109/L，完善骨髓穿刺活病理诊断提示：有核细胞增生活跃，粒细胞比例增高，巨核系细胞数量稍增多，约6～7/HPE，分叶核为主，可见包体小、分叶少的巨核细胞。骨髓细胞检查：红系细胞多，粒红比值低；巨核细胞以颗粒型为主，结核感染T细胞检测未见明显异常，粒细胞相对比例正常，免疫表型CD13、CD16、CD15、CD11b未见明显表达紊乱。根据以上检查结果，结合患者症状体征、病史，可排除患者因其他原因导致的血小板减少症，如脾功能亢进、非甾体抗炎药、细胞毒药物及激素等药物使用、梅毒病史、肝素抗凝、血栓性血小板减少等因素。综上所述，考虑患者诊断为ITP。治疗上予以规律全程无肝素血液透析，紧急输注人免疫球蛋白（20 g，每日1次）+皮下注射注射用重组人白细胞介素-11（1.5 mg，每日1次）血小板治疗3 d后停用，维生素K1注射液（10 mg，每日1次）、咖啡酸片（0.3 g，每日2次）预防出血，口服利可君（20 mg，每日3次）升血小板治疗，重组人促红素注射液（3 000 IU星期一及星期四）纠正贫血，苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，每日1次）控制血压，骨化三醇软胶囊（0.25 μg，睡前顿服）、碳酸钙D3片（每次1片，每日1次）。辅以补益脾肾、排毒降浊中药清膏剂（方药：党参、茯苓、麸炒白术、甘草片、炙黄芪、淫羊藿、鹿角霜、陈皮、北柴胡、山药、砂仁、薏苡仁、枸杞子、盐菟丝子、醋龟甲、酒黄芩、地榆、大枣）治疗。经治疗患者血小板逐渐上升，最高147×109/L，至出院前维持在正常水平。出院后患者血小板再次下降，难以维持正常水平，继续予以全程无肝素透析（每周2次），口服咖啡酸片、利可君等药升血小板，重组人促红素注射液（10 000 IU星期二/6 000 IU星期五）纠正贫血，并配合中药清膏剂健脾补肾治疗。现血小板维持在34×109/L～80×109/L相对安全的水平，确保规律透析治疗顺利进行。