阑尾切除与罹患消化系统疾病风险的研究进展

耿燕杰，李 卫(综述)，兰天昊，王桂琦(审校)

(河北医科大学第一医院胃肠外科，河北省大肠癌精准诊断与治疗重点实验室，河北 石家庄 050031)

阑尾外形似蚯蚓，内部有神经、血管、淋巴管，它的组织结构从内向外可以分为四层，分别是黏膜层、黏膜下层、肌层和浆膜层，其中，阑尾的黏膜层和黏膜下层包含有丰富的淋巴组织，并参与淋巴细胞的生成和成熟[1]。长期以来，阑尾的功能被不同程度地忽视。人们普遍认为阑尾是一个功能退化的器官[2]。急性阑尾炎是普通外科常见急腹症之一。淋巴滤泡增生、炎性狭窄、粪石嵌顿等原因导致管腔梗阻，继而引发一系列急性阑尾炎的临床表现，如转移性右下腹痛、恶心及呕吐等典型表现。因而绝大多数急性阑尾炎患者一经确诊，临床医生多采用阑尾切除术进行治疗[3]。目前手术方式多为开腹阑尾切除术或腹腔镜阑尾切除术。其中，开腹阑尾切除术手术切口较大(5 cm左右)，容易导致术后并发症，如手术时间长、切口感染、粘连等；腹腔镜阑尾切除术与开腹阑尾切除术相比具有切口较小、出血较少、疼痛较轻、恢复更快、腹部美容效果更好、适应证广泛等优点，腹腔镜阑尾切除术还能在较小创口下对整个腹腔进行大面积探查，为病症的诊断以及术中的准确判断提供参考依据，同时还可以避免因诊断不明而导致的病情延误。随着研究的深入，学者们发现阑尾不仅涉及某种免疫功能，还有利于维持肠道微生物菌群稳定[4]。阑尾并不是一个无用的退化器官，其包含丰富的免疫相关细胞，如巨噬细胞、T淋巴细胞以及B淋巴细胞等，也是分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglo-bulin A,sIgA)的主要生成部位之一。sIgA 可以通过杀灭或抑制细菌、中和病毒毒素来促进肠道共生菌定植及调控其生长，在肠道黏膜免疫和维持肠道内环境稳态中发挥重要作用。阑尾为蠕虫状的条带器官，其一端与盲肠相连，根部多位于盲肠的后内侧壁，远端游离并闭锁。阑尾独特的形状和位置，还可以保护共生肠道微生物免受胃肠道感染。因此，阑尾切除还是治疗急性阑尾炎的最佳选择吗？阑尾切除会对机体产生不同程度的影响。本文综述了阑尾切除后患者罹患消化系统疾病的风险，如胆结石、溃疡性结肠炎、结直肠癌等。

1 胆结石

胆结石又称胆石症，是指胆道系统包括胆囊或胆管内发生结石的疾病。目前，有关阑尾切除术和胆结石关系的研究较少。Chung等[5]发现，5年随访期间，既往行阑尾切除术患者较正常人群被诊断为胆结石的风险增加1.790倍(95%CI=1.290～2.480)，其中，在女性患者中，既往行阑尾切除术者与正常人群相比较患胆结石的风险比为2.250(95%CI=1.410～3.590)；但是，在男性患者中，未观察到与正常人群相比患胆结石的风险增加。性激素不仅可以影响胆固醇代谢，使胆汁中的胆固醇饱和度增加，促进胆囊结石的形成，其还可以延缓胆囊中胆汁排空致使胆汁淤积。此外，雌激素也可以通过作用于肝脏及胆囊上的雌激素受体，对胆汁成分产生影响[6]。性激素对胆囊成石的作用机制值得我们关注和进一步研究。

细菌感染和炎症在胆结石形成中的作用不容小视。阑尾炎发生时，炎症刺激阑尾黏膜形成溃疡，加速细菌由阑尾转移到门脉系统[7]。阑尾管腔小容易发生梗阻，其组织生理结构更易于细菌停留、繁殖，造成机体发生菌群失调、感染。肠道菌群失调可能与胆结石形成有关。动物模型表明，大肠杆菌等病原体从阑尾迁移到肝组织时，会阻碍肝细胞的微循环，导致胆汁酸排出受损，进而造成胆固醇过饱和，形成胆固醇结晶；另一方面，肠道细菌可以将胆酸转化成脱氧胆酸，过量的脱氧胆酸促进胆固醇结晶的形成；除此之外，胆汁酸的抗菌作用降低，会加重肠道菌群失调，形成恶性循环[8]。大肠杆菌等病原体转移到血清中可能会破坏红细胞引起血管内溶血，从而影响胆红素循环，形成色素结石[9]。此外，大肠杆菌还可能通过产生β-葡萄糖醛酸酶，将胆红素二葡萄糖苷酸解耦联，以产生游离的未结合胆红素来影响胆汁色素钙结石的形成[10]。胆道梗阻会使肠道通透性增加，导致肠道菌群进入胆汁，加重炎症反应和促进结石形成。阑尾切除术后胆结石形成的机制值得我们进一步研究。

2 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)

UC是一种病因尚不十分明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于黏膜及黏膜下层。既往研究认为阑尾切除能降低UC的发病风险、延缓疾病进程，但目前尚未达成统一共识。总体来说，绝大多数西方国家的研究认为阑尾切除术后UC的发病率降低[11-12]。同样地，流行病学研究发现，不考虑家族易感性，在20岁之前曾行阑尾切除术的患者发生UC的风险显著降低[13]。Naganuma等[14]发现，既往行阑尾切除术与该病的发病率呈负相关。

尽管强有力的流行病学结果和小鼠实验表明阑尾切除术对UC发生发展有保护作用，但阑尾切除术与UC之间的机制尚不明确，仍需进一步实验来评估阑尾切除在UC医治中的有效性。UC与肠道免疫系统、肠道菌群等因素密切相关，鉴于阑尾可能是共生细菌的储存库这一假说，学者认为阑尾切除术可能有助于防止肠道菌群重新定植，进而改善UC疾病进程[15]。研究显示，UC患者存在明显的肠菌失调，其肠道菌群多样性、稳定性降低，肠道细菌黏附力增加，使得肠道菌群可以直接接触肠道黏膜上皮的机会增多，CD4+和CD8+T细胞比例增加，宿主的免疫反应过度激活，从而促进UC病程进展[16-17]。肠道黏膜中针对共生菌群的sIgA免疫应答增强导致肠道黏膜通透性增加，肠道免疫紊乱，肠道慢性炎症加重[18]。在小鼠的研究中发现，阑尾切除会导致sIgA浓度降低，同时引起肠道菌群改变，因而干预sIgA使其浓度降低能有效改善UC的病情。

3 克罗恩病(Crohn disease，CD)

CD是一种原因不明的慢性炎症性疾病，在消化道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。目前，既往行阑尾切除术对CD的影响仍有争议。有研究表明阑尾切除术是CD发病的危险因素之一，一些研究却认为它具有保护作用，还有一些研究未发现明确相关性结论。Andersson等[19]仅在穿孔性阑尾炎患者中观察到CD患病风险增加，并且既往行阑尾切除术的CD患者更容易发生小肠阻塞和非特异性腹痛。Radford-Smith等[20]证实了阑尾切除术与CD之间的显著负相关(OR=0.340，95%CI：0.230～0.510，P<0.001)，既往行阑尾切除术延迟了CD的发病年龄，差异有统计学意义(P=0.020)。一项回顾性病例对照研究发现，既往行阑尾切除术不影响CD的疾病进展[21]。

CD是一种复杂的全身性疾病，目前其主要病因及致病机制尚未明确。研究发现Th1、Th17和Treg细胞之间的比例与肠道免疫发生密切相关，幼稚T细胞向不同方向的极化和产生的细胞因子是CD发生的重要因素[22]。目前研究主要认为阑尾切除术后机体肠道菌群改变、免疫功能减低，引发肠道黏膜的损伤，进一步导致病理发展。阑尾切除术可以改变T淋巴细胞的平衡,进而机体免疫应答失调，肠道菌群数量和种类改变，使得肠黏膜的微生态平衡破坏，导致肠黏膜损伤及黏膜通透性增加，出现肠道炎症反应[23]。阑尾切除术后，与CD相关细胞因子的变化情况，仍有待于更多高质量研究。

4 结直肠癌(colorectal cancer，CRC)

目前研究发现，阑尾切除术后结肠癌的发病率有所升高。Wu等[24]发现既往行阑尾切除术的患者患结直肠癌的风险是普通人群的1.140倍。研究发现阑尾切除后患者结肠癌的发病率为3.400%，而健康人群中结肠癌发病率仅为0.200%，差异有统计学意义(P<0.05)，阑尾切除后患者结肠癌的发病率显著升高，阑尾切除术是机体患结肠癌的危险因素之一[25]。阑尾切除后肠道中会富集某些致癌致炎细菌，这可能导致CRC患者产生不良预后[26]。

CRC与遗传和环境等多种因素作用相关。阑尾具备特殊的淋巴免疫功能，宿主体内肠道菌群分布异常可以使肠道黏膜的免疫反应过程发生改变，进而影响CRC的进程。阑尾炎或阑尾切除者其淋巴组织免疫功能受损，并且阑尾炎患者肠道生物膜的保护作用降低，使得宿主肠道内大肠杆菌、肠杆菌、肠球菌及酵母菌数量增加，双歧杆菌的数量减少，造成肠道菌群失调，导致肠道黏膜的免疫功能受损及肠上皮细胞代谢紊乱[27]。淋巴免疫及生物膜受损，均使肠道免疫力下降，肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增加，进而可以影响CRC的发生及发展过程[28-29]。CRC患者伴阑尾炎的发病机制可能是部分管腔阻塞引发的炎症反应。肿瘤在盲肠中向内生长、肿瘤周围区域的炎症扩散、肿瘤生长导致淋巴管或血管阻塞均可导致阑尾管腔狭窄引发阑尾炎。因此，在阑尾炎的诊治过程中，不能忽略潜在的结肠癌。阑尾切除引起CRC发病风险增加的确切机制值得进一步探索。

5 粘连性肠梗阻(adhesive intestinal obstruction，AIO)

AIO是腹腔手术常见的并发症，是多种因素导致的肠粘连或腹腔内粘连。相较于开腹阑尾切除术，腹腔镜阑尾切除术已被广泛认可。研究发现，腹腔镜阑尾切除术后AIO的发病率约为0.530%[30]。AIO需具备两个条件：一是腹内粘连，二是肠道蠕动紊乱。急性阑尾炎及手术创伤可使炎性渗出加重，这些渗液中的纤维蛋白原激活成纤维蛋白，然后沉积在腹腔脏器表面进而形成早期粘连，之后纤维蛋白粘连逐渐转化成真性纤维粘连[31]。化脓性和坏疽性阑尾炎由于腹腔内脓性分泌物较多，术后更容易形成炎性肠粘连进而导致肠梗阻[32]。阑尾切除术后应当采取哪些措施预防或减少AIO的发生仍是值得研究的问题。

6 腹腔脓肿

腹腔内感染是腹腔脓肿形成的主要原因之一。阑尾切除后，若患者持续发热、腹痛，且经CT或超声影像学检查可见腹腔内有积液或积血，而且取穿刺液培养可见致病菌，则可确诊为腹腔脓肿。阑尾切除术后，腹腔内感染会造成组织坏死、液化，并弥漫于局部或腹腔间隙引起腹腔脓肿。有研究提示，腹腔镜阑尾切除术后腹腔脓肿的发生率高于开腹阑尾切除术(3.200%vs.1.100%，P<0.05)[33]。一项临床研究显示，在1 817例接受腹腔镜阑尾切除术的患者中，术后腹腔感染的发生率约为1.500%[34]。阑尾切除后，如何控制腹腔感染是防止腹腔脓肿发生的关键。

7 总结与展望

阑尾远非多余的退化器官，其具有自身的特定功能。首先，阑尾是sIgA产生的重要部位。sIgA是肠相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue，GALT)中主要的免疫球蛋白，它能与致病微生物和毒素高亲和力结合，促进它们的清除，也可以以低亲和力与共生菌群结合，调节共生菌群的组成[35-36]。其次，阑尾有极其丰富的生物膜，生物膜以共价形式附着在肠道的上皮层上并不断脱落和再生，排斥病原体，保护肠道黏膜屏障[37]。由免疫系统局部产生的黏蛋白和sIgA参与并促进生物膜的形成，生物膜可以保存、保护共生细菌，进而调节肠道菌群的密度和质量[38]。而阑尾切除术会增加患者患胆结石、CRC、AIO、腹腔脓肿等疾病的风险，与溃疡性结肠炎和克罗恩病之间的关系也有待进一步探讨。

虽然目前阑尾切除术仍被认为是急性阑尾炎的传统治疗方法，但是，随着人们对阑尾功能的不断认知，阑尾切除术不再适宜所有阑尾炎患者。相反，抗生素疗法、内镜下逆行阑尾炎治疗术(endoscopic retrograde appendicitis therapy,ERAT)、中药联合西药治疗等安全且有效的保留阑尾的治疗方案正逐渐被医生及患者接受。临床保守治疗方案主要以头孢、甲硝唑等抗生素为主，患者临床症状在一定程度上可以得到缓解，但是复发率较高，可能演变为慢性阑尾炎，影响生活质量，而且行药物保守治疗的患者在阑尾炎复发后行阑尾切除术会增加手术的难度以及并发症的发生率[39]。ERAT是临床上一种新型的微创阑尾炎治疗手段，它可以通过冲洗、取石及支架引流等方式来减轻患者的阑尾炎症状，如发热、腹痛等临床表现，并且目前在成人急性非复杂性阑尾炎的保守治疗中已经取得较好的治疗效果[40]。ERAT创伤更小、恢复更快，保留了阑尾的功能，降低机体应激反应，安全有效，值得进一步在临床推广。随着中医药的大力发展，中西医结合保守治疗也被证实具有较好的治疗效果和社会价值，急性阑尾炎中医治疗是未来值得探讨的方向之一。

此外，阑尾还有诸多功能有待于进一步探索，保留住有功能的阑尾是一项很有前景的治疗策略。临床医生在急性阑尾炎诊疗过程中需要重新审视阑尾的重要性以及阑尾切除的必要性，认真考虑阑尾的保留与切除。制定精准治疗方案解决是否切除阑尾以及何时切除阑尾的问题，是急性阑尾炎外科治疗的迫切需求。