内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的发生机制、预防及治疗

2022-12-29 02:03纪晨光综述审校

河北医科大学学报 2022年9期

纪晨光(综述)，刘丽(审校)

(河北医科大学第二医院消化内科，河北石家庄 050000)

随着消化道早癌的早诊早治在全国的推广，早期食管癌的诊断率越来越高，同时，随着内镜技术的发展，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)与内镜下黏膜切除(endoscopic mucosal resection,EMR)及外科手术相比有诸多优势，比如可以切除更大的病变从而获得整块标本、创伤小等。但ESD术后食管狭窄是最常见的并发症，严重影响生活质量，同时增加了患者的经济负担。本文就ESD术后食管狭窄的发生机制、预防策略及治疗方法进行回顾，以期为临床及内镜医师带来新的理解，在此基础上找到更好的预防和治疗ESD术后食管狭窄的方法，减轻食管狭窄患者的痛苦。

1 食管狭窄发生的相关因素

ESD术后食管狭窄的发生与病变大小、ESD术后黏膜缺损率、病变位置、浸润深度有关，而与性别、年龄无关。研究表明，病变面积>59%，ESD术后黏膜缺损面积>71%，食管狭窄的发生率明显升高，其敏感度和特异度分别为100%和97%[1]。所以，对于肿瘤大小超过食管管腔周长一半的病例，应该采取必要的措施来预防食管狭窄，并避免ESD所致黏膜缺损超过周长的三分之二，减少食管狭窄的发生。另外，位于上段食管(颈段和胸段)的病变，ESD术后发生狭窄的概率明显高于位于下段食管的病变，其机制尚不清楚，最可能的原因是食管管腔直径的不同，上段的管腔直径相对于食管中下段的管腔更小，而较小的管腔直径导致ESD术后发生食管狭窄的风险更高。病变超过食管周长的四分之三或肿瘤浸润深度超过食管黏膜固有层是术后狭窄的危险因素，而食管全周病变是ESD术后狭窄的独立危险因[2]，几乎100%发生食管狭窄。

2 食管狭窄的发生机制

食管狭窄根据其长度、形状和管腔直径可分为2种类型：如果狭窄局限于食管的某一段，而且管腔没有明显的曲折，常规胃镜能够通过，称为单纯性狭窄；如果狭窄长度超过2 cm，且管腔明显曲折，或常规胃镜不能通过，则称为复杂性狭窄[3]。食管ESD术后狭窄多属于复杂性食管狭窄，其发生机制尚未完全阐明。食管黏膜缺损的修复包括两种形式：一种是黏膜缺损周围正常上皮细胞的再生，另一种是肉芽组织成熟为纤维结缔组织。一般说来，这两个复杂的修复过程可以概括为三个阶段：炎症反应、上皮细胞增殖和细胞外基质重构。较小的食管黏膜缺损主要是上皮细胞的再生。对于较大的食管黏膜缺损，除了上皮细胞的再生，食物团、酸性及碱性液体反流、食管中的细菌所产生的微生物等对创面机械性及化学性刺激，炎症反应明显加重，主要表现为炎性细胞的浸润和新生血管的形成，之后是成纤维细胞在纤维形成因子的作用下转化成肌成纤维细胞，肌成纤维细胞高度收缩，形成一束束促进切口收缩的肌肉，肌成纤维细胞可以通过合成胶原Ⅰ导致瘢痕组织的形成[4-5]。在一项对犬建立食管人工溃疡的模型中，发现术后第2、4天剩余黏膜下层可见溃疡形成和炎性细胞浸润，术后第7天可见血管生成和胶原纤维增生，术后第28天可见固有肌纤维化，据此推测术后食管狭窄的原因是黏膜缺损愈合过程中黏膜下层和固有肌层纤维化形成，导致食管壁弹性降低[6]。因此，有效预防食管狭窄的途径是明确的：促进上皮再生，抑制炎症反应，防止纤维化形成。食管狭窄多发生在ESD术后2～4周内，所以预防最好在2～4周内开始，特别是在形成前的1周内。

3 ESD术后食管狭窄的预防

目前，预防ESD术后食管狭窄是一个尚未完全解决的问题。研究者已经进行了多项研究和试验，但还没有找到一种有效、安全和简单的方法。目前可用的一些预防措施已被证明至少部分有效。我们对这些方法进行回顾，希望对临床有一定的指导作用。

3.1全身药物预防类固醇可以抑制局部炎症反应，减少纤维结缔组织的形成，在临床上被广泛使用。从理论上讲，全身应用类固醇可能是预防食管狭窄的有效措施，然而，类固醇的全身治疗，特别是大剂量的治疗，可能出现免疫抑制、骨质疏松、胃肠道出血和电解质失衡等不良事件，限制了其应用。目前最常用的口服类固醇药物是泼尼松。在一项回顾性研究中[7]，对球囊扩张和口服类固醇在预防ESD术后食管狭窄的疗效进行了比较，球囊扩张组的22例患者中有7例在ESD后3个月出现狭窄，而口服泼尼松组的19例患者中只有1例患者在ESD后3个月出现狭窄。此外，球囊扩张组出现狭窄后的平均球囊扩张次数为15.6次，口服泼尼松组为1.7次。这一结果清楚地证明，口服泼尼松是ESD术后食管狭窄的一种有效预防措施。之后的许多研究也证实口服泼尼松预防ESD术后食管狭窄是安全有效的[8-9]。

3.2局部药物预防局部最主要的预防药物仍然是类固醇，但学者们对局部应用其他药物也进行了很多研究，比如丝裂霉素C、A型肉毒毒素、胸腺素β4、N-乙酰半胱氨酸、小干扰RNA、止血粉、二氯酮和曲尼司特等，目前应用最广泛的仍是类固醇。

3.2.1局部注射类固醇与口服类固醇相比，局部注射类固醇在全身不良反应方面要少很多。有学者对内镜下注射曲安奈德预防ESD术后食管狭窄的效果进行了评价，发现术后接受曲安奈德注射的患者发生食管狭窄的比例明显低于术后未接受曲安奈德注射的患者[10]。在一项Meta分析中，探讨了环周ESD术后应用类固醇预防食管狭窄的有效性和安全性，发现使用类固醇，特别是局部注射类固醇具有良好的预防狭窄效果，可显著降低狭窄发生率[11]。然而，并不是所有的患者对局部注射类固醇治疗都有反应。有研究表明对ESD术后食管黏膜缺损超过六分之五的患者，局部注射曲安奈德并不能降低食管狭窄的风险[12]。在另一项研究中，127例ESD术后黏膜缺损超过了食管四分之三的患者，即使术后注射类固醇，很多患者仍出现了明显的狭窄。所以，黏膜缺损超过管腔75%是难治性狭窄的独立危险因素[13]。总体来说，局部注射类固醇为患者预防食道狭窄提供了一个很好的选择，但在局部注射时应规范操作，避免出现并发症。

3.2.2其他药物除了类固醇，学者们还对很多药物预防ESD术后食管狭窄的疗效进行了研究。丝裂霉素C通过抑制成纤维细胞增殖和减少Ⅰ型胶原纤维形成减轻溃疡愈合过程中的瘢痕形成。对ESD术后顽固性食管狭窄患者进行球囊扩张后在扩张处注射丝裂霉素C，术后患者吞咽困难或再狭窄的发生率明显降低，结果表明丝裂霉素C对ESD术后的食管狭窄有预防作用[14]。A型肉毒毒素是一种作用于神经肌肉交界处胆碱能神经末梢的神经毒素。它能抑制突触前膜释放乙酰胆碱，使平滑肌松弛。在一项研究中，经内镜注射A型肉毒毒素组ESD术后食管狭窄的发生率明显低于对照组，证明注射A型肉毒毒素可预防ESD术后食管狭窄[15]。N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化物质，具有抗纤维化作用，与类固醇相比，更能促进角膜切口愈合。然而，在ESD术后食管狭窄的动物模型中，其预防狭窄的效果不明显，但N-乙酰半胱氨酸和其他方法的联合治疗可能是有效的[16]。

3.3内镜下预防内镜下预防主要是通过扩张和放置支架来预防ESD术后食管狭窄。

3.3.1内镜下扩张内镜下扩张是预防ESD术后食管狭窄的常用方法，主要包括探条和球囊扩张，目前临床上应用球囊扩张较多。研究证明球囊扩张可以减轻ESD术后食管狭窄并缩短治疗食管狭窄所需的时间[17]。虽然内镜下扩张对预防ESD术后食管狭窄有效，但同样存在一些局限性和并发症，如需要多次扩张、费用昂贵、耗时过长，出血、穿孔、感染等。目前对内镜下扩张的开始时间尚无共识。大多数研究在ESD术后1周内开始，甚至在ESD术后立即开始。近期我国学者还报道了一种新型的自助充气球囊，在预防食管全周ESD患者食管狭窄方面效果明显[18]。这种新型的球囊对患者来说简单、可行和安全，为预防ESD术后食管狭窄可能提供了一种很有前途的新选择。

3.3.2内镜下支架置入全覆膜自膨式金属支架可对狭窄的食管提供持续的扩张作用，并且可以在食管狭窄缓解后的任何时候取出。ESD术后预防性全覆膜SEMS置入的有效性和安全性均较高[19]，但全覆膜自膨式金属支架置入也会引起一些并发症，如轻度胸痛、消化道出血、肉芽组织增生和支架移位。生物可降解支架不仅能预防狭窄，而且无远期并发症，最主要的优点是不需要取出支架，从而避免了食管的再损伤。聚L-乳酸支架具有良好的组织相容性、可降解性和无毒性，是目前应用最广泛的支架材料。Saito等[20]首次将聚L-乳酸支架应用于ESD术后狭窄患者，取得了令人满意的效果。但生物降解支架受到pH、温度和体液的影响，且存在成本高、置入过程复杂、自扩张性差、支架移位等缺点。近年来，由脱细胞真皮基质、羊膜或某些药物等特殊材料包裹的新型支架越来越多地被用于预防食管狭窄[21]，对预防ESD术后食管狭窄均有一定效果，但还需要更多的随机临床试验来研究不同材料的支架所带来的益处和危害。

3.4组织工程近年来，组织工程技术开始蓬勃发展，通过在结构和功能上重建正常组织，促进ESD术后创面早期再上皮化来预防ESD术后食管狭窄。目前，口腔黏膜上皮细胞、皮肤角质形成细胞和脂肪组织源性基质细胞是预防ESD后食管狭窄的主要自体细胞，研究人员分别在猪、羊和狗身上进行了自体细胞移植实验，证实了内镜下注射自体细胞悬液对预防ESD后食管狭窄有一定的积极作用[22]。在绵羊食管内注射自体角质形成细胞可以预防环状EMR后狭窄的形成。随访6个月时，绵羊未见食管狭窄，注射部位管腔平整，完全上皮化[23]。自体细胞移植成本较低，所需时间较短，但分离细胞数量有限，利用率低，仍需要进一步研究。

3.5其他方法目前还有许多预防ESD术后食管狭窄的方法，如自体皮肤移植、聚乙醇酸膜、羧甲基纤维素膜，均显示出一定的有效性。国内学者柴宁莉等为预防ESD术后食管狭窄首先实施自体皮肤移植手术，到目前为止，总共有9例患者入组，尽管样本量很小，但自体皮肤移植似乎是预防ESD术后食管狭窄的一种安全有效的策略[24]。有研究表明在预防ESD术后食管狭窄方面，PGA膜联合纤维蛋白凝胶优于支架置入，与口服或注射类固醇的效果相似[25]。另外羧甲基纤维素膜预防ESD术后食管狭窄也可能有效，但仍需要纳入更多患者的随机对照研究[26]。

4 术后食管狭窄的治疗

虽然在食管ESD术后有多种方法来预防食管狭窄，但是仍有很多患者会发生食管狭窄，尤其是大面积以及全周食管ESD的患者，预防食管狭窄的方法大部分不尽如人意。目前食管狭窄主要的治疗方法有内镜下扩张、内镜下放射状切开、扩张或切开后创面注射激素、金属支架置入以及外科手术等[27]。内镜下扩张包括逐级探条扩张及球囊扩张，目前应用较多的是球囊扩张，食管狭窄的预防和治疗都可以应用球囊进行扩张，治疗时球囊扩张的时间可能会更长，并且需要多次扩张。ESD术后食管狭窄大多是难治性、复发性的狭窄，普通内镜或者超细内镜不能通过狭窄段，这时可能需要在X线辅助下进行扩张，第一可保证导丝顺利通过狭窄段，第二在扩张时可见观察球囊是否处于狭窄段并且达到完全扩张。对于扩张无法缓解的食管狭窄，可应用内镜下放射状切开治疗，有文献报道，每次球囊进行扩张时，将狭窄段扩张至16～18 mm，连续扩张5次，食管狭窄仍不缓解，可以行内镜下放射状切开[28]。内镜下放射性切开是用针状刀对食管狭窄处行放射状的切开，其操作难度及技术要求较球囊扩张要高，并发症也比球囊扩张多见，最常见的并发症有出血、穿孔，需要有经验的医师进行操作。内镜下放射状切开对缓解食管狭窄的即刻效果非常明显，但很多患者一段时间后仍会再次出现狭窄，所以很多学者及临床医师，在球囊扩张或放射状切开后在创面注射激素，减轻炎症反应和纤维组织的增生，以期巩固扩张和切开的疗效[27]。经过球囊扩张、内镜下放射状切开以及创面注射激素这几种方法单独或联合治疗，大部分食管狭窄患者可以得到缓解，但仍有少部分患者仍达不到满意的疗效，对于这部分患者可以置入金属支架或外科手术。总之，ESD术后食管狭窄的治疗仍缺乏有效的治疗手段。

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